表观遗传学新成果: TET蛋白可抑制肿瘤细胞增殖

Jianbo

多年来，科学家了解到，TET蛋白家族有肿瘤抑制因子的作用，但是，它们是如何抑制失控的癌细胞增殖，仍不确定。现在，美国La Jolla过敏与免疫学研究所的研究人员证明，TET蛋白共同构成了一大类肿瘤抑制因子，并且是维持基因组不稳定性所必需的。该研究结果发表在最新出版的《Nature Communications》。  

TET（ten-eleven translocation）蛋白是生物体内存在的一种α-酮戊二酸（α-KG）和Fe2+依赖的双加氧酶，是DNA去甲基化过程中的一种重要的酶，对于维持干细胞的多能性有重要作用。多年来，科学家了解到，TET蛋白家族有肿瘤抑制因子的作用，但是，它们是如何抑制失控的癌细胞增殖，仍不确定。现在，美国La Jolla过敏与免疫学研究所的研究人员证明，TET蛋白共同构成了一大类肿瘤抑制因子，并且是维持基因组不稳定性所必需的。

该研究发现缺乏TET2和TET3的小鼠，可迅速发展出一种积极形式的骨髓性白血病。本文资深作者、美国科学院院士、该研究所信号转导和基因表达部门的Anjana Rao教授指出：“我们通过给小鼠注射可敏锐删除其基因的化学物质，去除了TET2和TET3，之后在一个星期内我们看到了癌症的迹象，在四周时间内看到一个全面传染性的癌症。这证明，TET功能缺失直接导致了恶性肿瘤。”

Rao及其研究小组早期的研究表明，Tet2的编码基因，在恶性髓系白血病患者中是突变的，甚至如果没有Tet2基因突变，许多人类髓系肿瘤表现出低的TET功能。这项研究的共同作者、Rao实验室以前的博士后研究人员Myunggon Ko指出：“对于许多其他类型的癌症，同样如此。因此，我们的数据表明，TET功能，不仅对于防止髓系肿瘤，而且对于防止其他类型的癌症，都是极其重要的。”Myunggon Ko目前是韩国蔚山科技研究所的助理教授。

TET酶家族成可员帮助改写表观基因组——位于基因组上的化学修饰的调控层，并有助于决定基因活性，而不改变DNA字母。具体来说，TET酶可将一种修饰形式的胞嘧啶（DNA的四个碱基之一）——称为5-甲基胞嘧啶（5mC），转化成5-羟甲基胞嘧啶（5hmC）和其他形式的氧化甲基胞嘧啶。5mC的这些氧化形式，都会促进DNA的去甲基化，而且对于它们自身权益来说也是很重要的。

Ko说：“我们的研究结果表明，TET功能的丧失，可通过调节谱系特异性基因的表达，促使偏移的造血干细胞有利于形成髓系细胞多于其他血细胞类型。令人惊讶的是，虽然胞嘧啶甲基化一直被认为可抑制基因的活性，但是DNA甲基化和基因表达之间无明显的相关性。它们被独立控制，我们可能要改变之前对于‘DNA甲基化和基因表达之间的关系’的看法。一种可能性是，诱发因素是失去了氧化的甲基胞嘧啶，而不是DNA甲基化本身的变化。”

去除TET三个家族成员的其中一个（Tet1、Tet2和Tet3）——虽然不足以在模型系统中诱导成熟的白血病，但是会导致产生所有血细胞的干细胞的扩增。这个过程在TET功能损伤加剧的干细胞中更加恶化，例如，这项研究中在缺乏Tet2和Tet3的小鼠中所观察到的结果。自我更新能力增强，细胞优先分化为属于髓系的细胞，如巨噬细胞和中性粒细胞。

研究人员还观察到，DNA损伤修复作用受到了严重损害，这表明TET蛋白对维持基因组稳定性有重要作用。Ko指出：“基因组不稳定，是大多数癌症的一个定义特征，是有缺陷的DNA损伤修复的一个直接结果。我们还不知道，TET功能丧失是如何造成了DNA损伤修复作用受损。”

来源：生物通