成人慢性活动性EB病毒感染一例

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作者：李强，卓其斌，黄玉仙，陈良
单位：上海市（复旦大学附属）公共卫生临床中心肝炎一科

患者，男，30岁。以"反复发热、肝功能异常14年"为主诉于2014年10月入院。14年前患者开始反复发热，体温最高达39℃，经1～2周的补液治疗后体温可恢复正常。自述14年间因发热多次住院，B超曾示脾脏及颈部淋巴结肿大，化验肝功能异常(具体不详)。2011年10月12日因"发热、肝功能异常、巨脾"在上海市第一人民医院就诊并行脾切除术，术后2周患者体温逐渐恢复正常。2014年10月16日患者再次出现发热，体温最高达38.8℃，伴咽痛、口腔溃疡，自服"酚麻美敏(泰诺)"退热，效果不佳。为进一步诊治来我院就诊。入院检查：体温38.5℃，脉搏108次/min，呼吸26次/min，血压120/80 mmHg。双侧颈部、耳后可触及肿大淋巴结，黄豆大小，活动度可，质韧，无压痛；肝、脾肋缘下未触及；右侧口角、颊黏膜各见1个小溃疡，0.2 cm×0.3 cm大小。余查体未发现异常。血常规白细胞5.07×10^9/L，中性粒细胞0.718，红细胞4.79×10^12/L，血红蛋白135.00 g/L，血小板86×10^9/L，淋巴细胞0.189。肝功能丙氨酸转氨酶(ALT)414.00 U/L，天冬氨酸转氨酶(AST)678.00 U/L，总胆红素(TBil)9.40 μmol/L，直接胆红素(DBil)5.30 μmol/L，白蛋白(Alb)42 g/L，球蛋白(Glb)35 g/L。EB病毒(EBV)相关抗体EBV-IgG/VCA 118.9 U/mL(参考值<0.8 U/mL)，EBV-IgM/VCA阴性。外周血EBV DNA 5.17×10^5拷贝/mL。肝脏穿刺病理学检查示"G0S0(基本正常肝脏组织)"。左颈部淋巴结活检示：病毒性淋巴结炎，反应性淋巴结增生。骨髓活检示"4～5个骨髓腔，造血细胞约占25%左右，巨核细胞可见，并见较多成熟嗜中性粒细胞散在分布，各系造血细胞未见明显异常"。抗巨细胞病毒(CMV) IgM、抗HIV及甲、乙、丙、戊型肝炎病毒均阴性，自身免疫抗体系列、梅毒螺旋体抗体均阴性。淋巴结超声：双侧颈部、耳后淋巴结肿大；颌下、腋下及腹股沟淋巴结未见异常。腹部B超：脾脏未见，肝、胆、胰腺基本正常。心超、胸部电子计算机断层扫描(CT)、甲状腺B超等均未见异常。综合上述检查结果诊断为慢性活动性EB病毒感染(CAEBV)，予更昔洛韦抗病毒、丙种球蛋白调节免疫、还原性谷胱甘肽＋多烯磷脂酰胆碱保肝治疗2周，患者体温恢复正常，复查肝功能明显好转：ALT 120.00 U/L，AST 68.00 U/L，TBil 8.70 μmol/L，DBil 4.30 μmol/L。患者拒绝行异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)，予出院。

讨论

EBV的人群感染率高达95%，绝大多数感染发生于婴幼儿和儿童期，且多为无症状感染，很少留有后遗症，极少数患者在急性感染后发展为慢性，称为CAEBV[1]。CAEBV无明显性别差异，各年龄段均可发病，以12岁以内儿童多见[2]。根据外周血中EBV感染细胞的类型可将CAEBV分为T淋巴细胞型、NK细胞型、B淋巴细胞型及混合细胞型；亚洲和南美患者以T淋巴细胞型和NK细胞型多见，北美和欧洲患者以B淋巴细胞型为主[1]。成人CAEBV罕见，发病后平均生存期为4.3年，常见死亡原因为多脏器功能衰竭、恶性肿瘤、机会感染以及病毒相关嗜血细胞综合征。侍效春等[3]分析了12例成人CAEBV患者的临床资料，结果显示CAEBV患者男女比例为7∶5；发病年龄在16～43岁，平均28岁；确诊时的病程为6～144个月，中位时间为10个月。

CAEBV的临床表现多样，常见临床表现包括发热(92.7%)、肝脏肿大(79.3%)、脾脏肿大(73.2%)、肝功能异常(67.1%)、血小板减少(45.1%)、贫血(43.9%)、淋巴结肿大(40.2%)、蚊虫叮咬过敏(32.9%)，其他少见临床表现还包括皮疹、皮肤牛痘样水泡、腹泻、视网膜炎等[2]。近年研究发现，CAEBV的临床表现与外周血中EBV感染细胞类型有关：T淋巴细胞型主要表现为发热，NK细胞型更多表现为蚊虫叮咬过敏及相应的皮肤损害[4]；T淋巴细胞型较B淋巴细胞型更易出现发热(100% vs. 45%)、肝功能异常(100% vs. 36%)和肝脏肿大(66% vs. 27%)[5]。该例患者反复发热、脾肿大、肝功能异常10余年，同时伴有血小板减少、淋巴结肿大，符合CAEBV的常见临床表现。我院未能对慢性活动性EB病毒进行细胞分型，但根据亚洲CAEBV以T淋巴细胞型和NK细胞型多见，且该例患者以发热、肝功能异常为主要表现，整个病程中无蚊虫叮咬过敏的发生，初步推测患者为T淋巴细胞型可能性较大。

关于CAEBV的诊断，2005年版[6]的诊断标准为：(1)持续或反复发作传染性单核细胞增多症(IM)样症状，包括发热、淋巴结肿大、肝脾肿大，同时可累及血液系统、消化道系统、神经系统、心血管系统、肺、眼及皮肤等；(2)抗EBV抗体滴度异常增高(VCA-IgG≥1∶640、EA-IgG≥1∶160或存在VCA-IgA(＋)/EA-IgA(＋))，同时有外周血中EBV DNA拷贝数增高或受累组织中EBV DNA阳性；(3)慢性病程不能用其他疾病解释。以上3条标准均满足时方能诊断CAEBV。2005版指南还推荐了一些新的检测方法和诊断技术，例如：受累组织或外周血EBV DNA、EBV RNA以及克隆性检测(包括EBER原位杂交、免疫荧光技术检测EBER或LMP等、Southern杂交检测EBV DNA及其克隆性、EBV感染宿主细胞种类的鉴定和CAEBV亚型分型检测)，组织病理学和分子生物学评价[包括病理学检查、免疫组织化学染色、染色体分析和基因重排(免疫球蛋白和TCR受体重排)、检测和免疫学检查(包括常规免疫学检查、HLA-DR检测和细胞因子测定)等实验诊断方法]；并且不再强调病程大于6个月，更注重临床表现和实验室检查结果的重要性，临床可操作性更强。本例患者反复发热、肝功能异常14年、巨脾(已切除)、肿大淋巴结活检提示病毒性淋巴结炎，EBV-IgG/VCA 118.9 U/mL(参考值<0.8 U/mL)，外周血EBV DNA 5.17×10^5拷贝/mL，且慢性病程不能用其他疾病解释，满足CAEBV的3条诊断标准。目前国内CAEBV的诊断主要依赖同时满足上述3条传统诊断标准，新的检测方法和诊断技术虽然已经可以在国内感染性疾病研究所或实验室进行，但受检测成本和检测技术的限制，很多新的检测技术和方法要成为临床上诊断CAEBV的常规检查还有相当长的一段路要走。

在治疗上，CAEBV目前尚无规范性的治疗方案或共识。可尝试的治疗手段包括抗病毒治疗、免疫调节治疗、联合化疗、EBV特异性T淋巴细胞输注和allo-HSCT。抗病毒治疗可选用阿昔洛韦、更昔洛韦或膦甲酸，免疫调节治疗可选用干扰素α或γ、白介素-2、糖皮质激素、环孢素A或免疫球蛋白。2011年Cohen等[7]对美国28年间CAEBV诊疗的回顾性分析表明抗病毒治疗、免疫调节治疗、联合化疗及EBV特异性T淋巴细胞输注虽可在短期内缓解症状，但均无长期疗效，无法阻止病情持续进展，患者最终会因免疫缺陷并发机会性感染或并发淋巴增殖性疾病而死亡。allo-HSCT不仅能清除EBV(＋)宿主细胞，还可以重建EBV特异性细胞免疫功能，是目前CAEBV唯一有效的根治性治疗手段[8]。Cohen等[7]的回顾性病例分析显示，8例接受allo-HSCT的CAEBV患者中5例(63%)长期存活，3例因进展为EBV相关淋巴瘤而死亡；Gotoh等[9]总结了15例接受allo-HSCT的CAEBV患者，5例(33%)长期存活，7例因移植相关并发症死亡，3例因CAEBV复发而死亡；日本和新西兰57例接受allo-HSCT的CAEBV患者中，41例(72%)长期存活[8]。综上可知，allo-HSCT行之有效，但长期存活率最高只有72%，且allo-HSCT费用昂贵且存在致死性并发症，因此治疗中必须与患者及家属沟通，综合考虑多种因素决定是否进行allo-HSCT。目前国内针对CAEBV的治疗尚停留在抗病毒治疗和免疫调节治疗阶段，其中以免疫调节治疗最为常用，免疫调节治疗中应用最多的药物是糖皮质激素和环孢素A，临床研究显示短期缓解率分别为32%和24%；阿昔洛韦或更昔洛韦抗病毒治疗国内也在使用，但目前研究显示抗病毒治疗并无确切疗效[10]。目前国内尚无针对CAEBV的指南或专家共识，虽然具有长期疗效的根治手段是allo-HSCT，然而国内尚无allo-HSCT治疗CAEBV成功的报道。

CAEBV总体预后不良，病死率高，多数患者于发病5年内因严重并发症或发展为淋巴瘤而死亡。CAEBV的预后与EBV载量和EBV感染细胞的亚型有关，EBV DNA载量越高，预后越差；T淋巴细胞型更易进展为T细胞淋巴瘤，总体预后较B淋巴细胞型及NK细胞型差[11]。

参考文献
[1]CohenJI. Optimal treatment for chronic active Epstein-Barr virus disease[J]. Pediatr Transplant, 2009, 13(4):393-396.
[2]KimuraH. Chronic active Epstein-Barr virus infection[J]. Uirusu, 2011, 61(2):163-173.
[3]侍效春, 范洪伟, 吕玮, 等. 慢性活动性EB病毒感染12例临床分析[J]. 中华全科医师杂志, 2013, 12(4):283-285.
[4]ImadomeK. The clinical condition and diagnosis of EBV-T/NK-LPD (CAEBV, EBV-HLH etc.)[J]. Rinsho Ketsueki, 2013, 54(10):1992-1998.
[5]茅君卿, 杨世隆, 宋华, 等. 儿童慢性活动性EB病毒感染临床及实验室检查特征[J]. 中华当代儿科杂志, 2014, 16(11):1081-1085.
[6]OkanoM, KawaK, KimuraH, et al. Proposed guidelines for diagnosing chronic active Epstein-Barr virus infection[J]. Am J Hematol, 2005, 80(1):64-69.
[7]CohenJI, JaffeES, DaleJK, et al. Characterization and treatment of chronic active Epstein-Barr virus disease: a 28-year experience in the United States[J]. Blood, 2011, 117(22):5835-5849.
[8]KawaK, SawadaA, SatoM, et al. Excellent outcome of allogeneic hematopoietic SCT with reduced-intensity conditioning for the treatment of chronic active EBV infection[J]. Bone Marrow Transplant, 2011, 46(1):77-83.
[9]GotohK, ItoY, Shibata-WatanabeY, et al. Clinical and virological characteristics of 15 patients with chronic active Epstein-Barr virus infection treated with hematopoietic stem cell transplantation[J]. Clin Infect Dis, 2008, 46(10):1525-1534.
[10]CohenJI, JaffeES, DaleJK, et al. Characterization and treatment of chronic active Epstein-Barr virus disease: a 28-year experience in the United States[J]. Blood, 2011, 117(22):5835-5849.
[11]KimuraH, MorishimaT, KaneganeH, et al. Prognostic factors for chronic active Epstein-Barr virus infection[J]. J Infect Dis, 2003, 187(4):527-533.