Cell：抵抗HIV的强效抗体如何形成的？

rentianyixu

2016年3月5日/生物谷BIOON/--一种有效的HIV疫苗的最为重要的同时又难以达到的目标之一就是促进能够攻击HIV的抗体产生，即便这种病毒持续发生突变，也是如此。
如今，在一项新的研究中，来自美国国家过敏与传染病研究所（National Institute of Allergy and Infectious Diseases, NIAID）疫苗研究中心和杜克大学医学院人类疫苗研究所等机构的研究人员在一名HIV感染者体内追踪到罕见的强效广谱中和抗体，并且确定了它的一系列结构从而表明它是如何形成的。相关研究结果于2016年3月3日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Maturation Pathway from Germline to Broad HIV-1 Neutralizer of a CD4-Mimic Antibody”。

科学家们一直试图设计一种实验性HIV疫苗，这种疫苗再现这种形成途径从而诱导广谱中和抗体产生。这项研究的发现有助给他们提供指导意见。

论文第一作者、杜克大学医学院人类疫苗研究所Mattia Bonsignori博士说，“在此之前，我们就已在这个特定的人体内追踪到一种不那么强效的中和抗体，但是，如今，我们发现一种更加强效的中和抗体，而且我们能够研究它的发展6年了。利用一系列结构，我们能够观察中和抗体和病毒中发生的变化。”

在6年前，研究人员就开始追踪一个在HIV感染几周内就被确诊的非洲人，这个非洲人在定期进行诊断的同时，提供血液样品给研究人员从而允许后者实时地研究HIV和体内免疫反应的共同进化。

通过使用高分辨率电子显微镜和构建结构模型，研究人员能够观察这种结合到HIV包膜上的中和抗体，以及在这种中和抗体和HIV中发生的复杂结构变化。

NIAID疫苗研究中心结构生物学部门主管Peter D. Kwong博士说，“我们可视化观察HIV和这种中和抗体之间的复杂相互作用，而且也能够精确地理解这种病毒如何教导这种中和抗体成为一种广谱中和抗体。”

Kwong说，理解这种相互作用是疫苗开发的一种重要的组成部分，这是因为HIV非常快速地发生突变。广谱中和HIV抗体是从慢性HIV感染病人体内分离出的，这就给HIV疫苗开发者带来希望：他们可能能够在健康人体内促进这些中和抗体产生以便抵抗这种病毒感染。

论文通信作者、杜克大学医学院人类疫苗研究所主任Barton F. Haynes说，“如今，我们能够回顾一下，看看其中发生了什么。我们希望我们再现这种途径，但是它是如此曲折，它将很难。”

Haynes说，这项研究所获得的发现将在模式动物体内进行测试。他说，开发一种有效疫苗的第二个重要因素就是理解体内免疫系统如何经常挫败广谱中和抗体开发。解决这个问题的 研究正在开展中。（生物谷 Bioon.com）

Maturation Pathway from Germline to Broad HIV-1 Neutralizer of a CD4-Mimic Antibody

doi:10.1016/j.cell.2016.02.022

Mattia Bonsignori, Tongqing Zhou et al.

Antibodies with ontogenies from VH1-2 or VH1-46-germline genes dominate the broadly neutralizing response against the CD4-binding site (CD4bs) on HIV-1. Here, we define with longitudinal sampling from time-of-infection the development of a VH1-46-derived antibody lineage that matured to neutralize 90% of HIV-1 isolates. Structures of lineage antibodies CH235 (week 41 from time-of-infection, 18% breadth), CH235.9 (week 152, 77%), and CH235.12 (week 323, 90%) demonstrated the maturing epitope to focus on the conformationally invariant portion of the CD4bs. Similarities between CH235 lineage and five unrelated CD4bs lineages in epitope focusing, length-of-time to develop breadth, and extraordinary level of somatic hypermutation suggested commonalities in maturation among all CD4bs antibodies. Fortunately, the required CH235-lineage hypermutation appeared substantially guided by the intrinsic mutability of the VH1-46 gene, which closely resembled VH1-2. We integrated our CH235-lineage findings with a second broadly neutralizing lineage and HIV-1 co-evolution to suggest a vaccination strategy for inducing both lineages.