Cancer Cell：HIV药物有望阻止皮肤癌产生耐药性

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在一项新的获得英国癌症研究中心资助的研究中，来自英国曼彻斯特大学等多个机构的研究人员发现一种抗HIV药物能够阻止皮肤癌细胞早期基因变化中的一种导致它们对药物治疗产生耐药性的变化。相关研究结果发表在2016年3月14日那期Cancer Cell期刊上，论文标题为“Inhibiting Drivers of Non-mutational Drug Tolerance Is a Salvage Strategy for Targeted Melanoma Therapy”。

研究人员研究了11名已开始进行标准治疗的黑色素瘤皮肤癌病人。他们发现皮肤癌细胞在头两周治疗期间，利用一种分子开关暂时地自我修复而变得更加能够耐受药物治疗，随后再通过基因变化产生永久的耐药性。

这种被称作奈非那韦（nelfinavir）的抗HIV药物通过阻断这种促进皮肤癌细胞在药物治疗期间存活下来的分子开关发挥作用。这项在小鼠中开展的研究提示着奈非那韦可能与标准的皮肤癌治疗药物联合使用从而让后者的疗效更强并且延迟耐药性产生，这就使得后者在更长的时间内有疗效。

论文通信作者、曼彻斯特大学教授Claudia Wellbrock说，“在皮肤癌标准治疗的头几周内，皮肤癌细胞对药物治疗的抵抗力变得更加强烈和更加坚韧。”

“但是如果我们能够在皮肤癌细胞完全产生耐药性之前靶向攻击它们，那么我们将有更好的机会阻断它们逃避治疗。我们认为这项研究在将这种想法变成现实的目标上又向前迈出了一步。”

英国癌症研究中心旗下的曼彻斯特癌症研究中心主任Nic Jones教授说，“黑色素瘤很难治疗，这是因为这种癌症非常快地产生耐药性。但是这项激动人心的研究意味着我们可能能够通过阻断耐药性产生过程中的前几个步骤进行反击，从而让药物治疗在更长的时间内有疗效。”

“尽管耐药性是一个重大挑战，但是我们正取得显著进步。在皮肤癌后期产生耐药性仍然是一个大问题，也是我们需要解决的问题。我们已观察到近期在免疫疗法开发上取得重大进展，但是我们的这项激动人心的研究很可能能够在早期阻止皮肤癌耐药性产生。”

Inhibiting drivers of non-mutational drug-tolerance is a salvage strategy for targeted melanoma therapy

doi:10.1016/j.ccell.2016.02.003

Michael P. Smith6, Holly Brunton6, Emily J. Rowling, Jennifer Ferguson, Imanol Arozarena, Zsofia Miskolczi, Jessica L. Lee, Maria R. Girotti, Richard Marais, Mitchell P. Levesque, Reinhard Dummer, Dennie T. Frederick, Keith T. Flaherty, Zachary A. Cooper, Jennifer A. Wargo, Claudia Wellbrock

Once melanomas have progressed with acquired resistance to mitogen-activated protein kinase (MAPK)-targeted therapy, mutational heterogeneity presents a major challenge. We therefore examined the therapy phase before acquired resistance had developed and discovered the melanoma survival oncogene MITF as a driver of an early non-mutational and reversible drug-tolerance state, which is induced by PAX3-mediated upregulation of MITF. A drug-repositioning screen identified the HIV1-protease inhibitor nelfinavir as potent suppressor of PAX3 and MITF expression. Nelfinavir profoundly sensitizes BRAF and NRAS mutant melanoma cells to MAPK-pathway inhibitors. Moreover, nelfinavir is effective in BRAF and NRAS mutant melanoma cells isolated from patients progressed on MAPK inhibitor (MAPKi) therapy and in BRAF/NRAS/PTEN mutant tumors. We demonstrate that inhibiting a driver of MAPKi-induced drug tolerance could improve current approaches of targeted melanoma therapy.

来源：生物谷