卡介苗菌株的不同直接影响疫苗效果

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近日，复旦大学生命科学学院遗传工程国家重点实验室刘军课题组对全球广泛使用的13株抗结核疫苗-卡介苗（BCG）, 进行了安全性和保护效果的横向比较, 实验结果发现卡介苗菌株的不同直接影响疫苗的效果。该发现意义重大, 于2016年2月发表于国际著名杂志Molecular Therapy。Molecular Therapy杂志还为此专门配发了评述文章，法国巴斯德研究所的Roland Brosch教授高度评价了这一研究成果，认为 “该成果对目前的卡介苗接种计划有重要意义, 尤其对正在和未来进行的新型抗结核疫苗的研究思路有指导意义”。

结核病是目前全球最致命的传染病，2014年有960万新发病例， 150万人死于结核病。卡介苗是目前世界上唯一可用的抗结核疫苗，每年有1.2亿的婴儿接种卡介苗, 迄今为止有约40亿人接种过卡介苗, 成为人类社会使用最多的疫苗。但卡介苗对成人肺结核保护效果不理想，在免疫抑制人群中容易引起播散性结核病。发展安全、有效的抗结核疫苗是实现在2050年对结核病有效控制的必要保障。

卡介苗是法国巴斯德研究所的研究人员通过对牛型结核杆菌体外传代而在1921年得到的减毒菌株, 从1924年起在全球各国广泛使用, 1974年纳入世界卫生组织的扩大免疫计划(EPO)。 由于各国卡介苗保藏及传代技术不同等因素，造成了当今十几株卡介苗并存的现象。过去10年的研究表明，这些不同国家使用的卡介苗菌株存在遗传因子和生化表型上的差异，不再是1921年时单一的菌株。但学术界长期以来对于卡介苗菌株的不同是否会影响临床效果有很大争议, 迄今为止没有统一的意见。

刘军课题组首次对全球广泛使用的13株卡介苗(包括中国株卡介苗)进行了安全性的横向比较，研究人员使用重症联合免疫缺陷小鼠（SCID小鼠）作为动物模型，以卡介苗感染后小鼠存活时间作为主要评价标准，将13株BCG的毒力进行了排序分组，他们发现DU2 IV组的BCG-Phipps, BCG-Frappier, BCG-Pasteur和BCG-Tice具有最强的毒力，而DU2 II组的BCG-Sweden和BCG-Birkhaug毒力最弱。在利用BALB/c小鼠模型完成的结核分枝杆菌攻毒保护实验中，研究人员还发现，毒力越强的BCG免疫组，小鼠肺脏结核分枝杆菌载菌量越低，即表现出越好的保护效果。这种差异与BCG菌株基因组串联重复序列的基因簇变化显著相关。

过去20年的研究表明，新一代抗结核疫苗将会建立在现有卡介苗的基础上，但选取哪一种卡介苗菌株作为母体来构建重组卡介苗是结核研究领域迄今仍没有解决的重大问题，将直接影响到新一代结核疫苗的临床使用效果和使用范围。刘军课题组的这一研究成果对该问题做出了充分解释。

刘军教授长期从事结核病分子生物学的研究, 近期工作集中在抗结核新型疫苗和结核潜伏感染研究领域。该研究受十二五艾滋病肝炎结核等重大传染病专项资金的支持。

来源：科学网

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Variable Virulence and Efficacy of BCG Vaccine Strains in Mice and Correlation With Genome Polymorphisms

Lu Zhang1,2,3, Huan-wei Ru1, Fu-zeng Chen1, Chun-yan Jin1, Rui-feng Sun1, Xiao-yong Fan4, Ming Guo5, Jun-tao Mai6, Wen-xi Xu6, Qing-xia Lin1 and Jun Liu1,6

Bacille Calmette–Guérin (BCG), an attenuated strain of Mycobacterium bovis, is the only vaccine available for tuberculosis (TB) control. However, BCG is not an ideal vaccine and has two major limitations: BCG exhibits highly variable effectiveness against the development of TB both in pediatric and adult populations and can cause disseminated BCG disease in immunocompromised individuals. BCG comprises a number of substrains that are genetically distinct. Whether and how these genetic differences affect BCG efficacy remains largely unknown. In this study, we performed comparative analyses of the virulence and efficacy of 13 BCG strains, representing different genetic lineages, in SCID and BALB/c mice. Our results show that BCG strains of the DU2 group IV (BCG-Phipps, BCG-Frappier, BCG-Pasteur, and BCG-Tice) exhibit the highest levels of virulence, and BCG strains of the DU2 group II (BCG-Sweden, BCG-Birkhaug) are among the least virulent group. These distinct levels of virulence may be explained by strain-specific duplications and deletions of genomic DNA. There appears to be a general trend that more virulent BCG strains are also more effective in protection against Mycobacterium tuberculosis challenge. Our findings have important implications for current BCG vaccine programs and for future TB vaccine development.

http://www.nature.com/mt/journal/v24/n2/abs/mt2015216a.html