妊娠期妇女抗HBV病毒治疗诊治理念探讨

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在我国，母婴传播是导致慢性乙肝病毒(HBV)感染的最主要途径，新生儿或婴幼儿感染HBV后，超过80%将成为慢性HBV感染者。乙肝疫苗加乙肝高效价免疫球蛋白的联合免疫方案可以显著降低乙肝母婴传播，但仍有10%~15%婴儿发生免疫失败。我国每年约有12万~17万儿童因免疫失败成为慢性HBV感染者。因此，如何阻断HBV母婴垂直传播、实现新生儿极低感染甚至零感染，是我们面临的严重挑战。在关注新生儿感染的同时，如何保证孕产妇的身体健康也是非常值得关注的问题，相对于2010版慢性乙型肝炎(以下简称“慢乙肝”)防治指南，新版慢乙肝指南增加了处于免疫耐受期的HBV携带者如何做好母婴阻断的内容，讨论的关键点有以下几点。

关键点一：

抗病毒治疗的时机问题

　　由于传统的乙肝疫苗联合乙肝免疫球蛋白防止HBV母婴传播的阻断失败率可达10%~15%，且多发生于高病毒载量[血清乙肝病毒脱氧核糖核酸(HBVDNA)>2×106~7IU/ml]孕妇。近年来，国内外很多随机对照或观察性研究均显示，在孕期末3个月应用拉米夫定(LAM)、替比夫定(LdT)或替诺福韦(TDF)可有效减少HBV母婴传播的风险。

　　2012年欧洲肝脏研究学会(EASL)慢乙肝指南及新修订的2015年亚太肝病学会(APASL)乙肝指南均提出，对血清HBVDNA高载量的乙肝表面抗原(HBsAg)阳性孕妇，在妊娠最后3个月可以考虑应用LdT、LAM或TDF治疗，以阻断HBV围产期或宫内传播。但对于何时开始抗病毒治疗，也就是在开始抗病毒治疗的HBVDNA阈值问题上(6或7log10IU/ml)，尚无统一的意见。

　　有研究表明HBVe抗原(HBeAg)阳性、HBVDNA平均在7.58×107copies/ml的孕妇，初生婴儿使用乙肝疫苗+高效价乙肝免疫球蛋白进行母婴阻断，成功率为97.2%。另有研究提示，免疫预防的失败率分别为0%(HBVDNA<106copies/ml);3.2%(106108)。美国肝病研究学会(AASLD)、APASL及EASL指南对妊娠患者开始抗病毒治疗的HBVDNA阈值的推荐分别为>2×107IU/ml(>108copies/ml)、>2×106IU/ml(>107copies/ml)及>106~7IU/ml(>5×106copies/ml)。我国此次2015年新修订的《慢性乙型肝炎防治指南》推荐的抗病毒时机为HBVDNA>2×106IU/ml。

　　但是，目前国内外对于HBVDNA高载量的孕妇进行抗病毒治疗以减少母婴传播的研究仍比较有限，且很多为回顾性研究或小样本研究，对于孕妇尤其是婴儿的长期安全性等尚不明确。尽管本次指南修订提出了“妊娠中后期HBVDNA载量大于2×106IU/ml，可于妊娠第24～28周开始给予TDF、LdT或LAM进行治疗以降低母婴传播风险”，但我国有研究给免疫耐受期的高病毒载量(>7log10IU/ml)孕妇口服LdT，结果表明，她们和非妊娠期HBV携带者不同，治疗4~6周后，病毒载量就会有不同程度的下降，新生儿HBV感染的阻断率几乎可以达到100%。国外也有应用TDF和LAM的类似研究提示，与以HBVDNA>2×106IU/ml的人群相比，HBVDNA>2×107IU/ml的人群抗病毒治疗母婴阻断失败率并没有增加。

　　因此，为了减少不必要的抗病毒治疗人群，笔者更加倾向于严格把握抗病毒的指征，即将HBVDNA阈值定为2×107IU/ml。

关键点二：

关注孕产妇停用抗病毒药物后的健康问题

　　对于抗病毒治疗进行母婴阻断的孕妇来说，产后将要面临何时停药及停药风险问题。此次指南推荐的抗病毒治疗药物为妊娠B级药物(TDF或LdT)或LAM。对于选择低耐药屏障药物的患者，停药风险问题更值得重视。

　　目前有研究资料报道，免疫耐受期的HBV携带孕产妇抗病毒治疗后丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高的发生率约为13.5%~30%。也就是说，会有相当一部分孕妇将从HBV携带者转变为慢乙肝患者，她们将面临后续长期的治疗问题。

　　目前，世界卫生组织(WHO)推荐的HBsAg阳性的免疫耐受期孕妇的母婴阻断方案仍是乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白联合免疫，并未推荐使用抗HBV药物。EASL和APASL修订的指南中，虽提及HBVDNA水平>106~7IU/ml的母亲，可从妊娠最后3个月开始应用口服抗HBV药物，以降低HBV母婴传播的风险，但未作为正式的推荐意见。我国2015年由中华医学会妇产科学分会产科学组出台的《乙型肝炎病毒母婴传播预防临床指南(第1版)》认为，对于HBeAg阴性的感染孕妇，无需使用抗病毒治疗以预防母婴传播;HBeAg阳性孕妇亦不推荐抗病毒治疗。

　　由此可见，对于免疫耐受期孕妇抗HBV治疗问题仍需要慎重，一方面停用核苷(酸)类似物(NA)后病毒复制很可能很快恢复，甚至诱发严重肝功能损害;另一方面孕产妇一旦从HBV携带者成为慢乙肝患者，需长期服药，给家庭及社会带来的经济负担不可小觑，且还要面临病毒耐药所带来的后续问题。特别是我国放开二胎政策以后，很多孕产妇有生产二胎的愿望，一旦肝炎发作或病毒耐药，会给后续的妊娠带来更多问题。尽管从某种角度认为母亲获得了乙肝治疗的机会，但治疗的结局和长期预后以及药物和疾病给患者带来的经济和心理负担，从长远角度来说是难以预测的。

　　因此，需严格把握抗病毒指征，控制不必要的抗病毒人群。

关键点三：

母婴阻断抗病毒治疗的停药时间宜早不宜晚

　　此次2015年慢乙肝指南推荐的抗病毒治疗停药时间是产后1~3个月。对产妇而言，如有哺乳意愿，很难在没有婴儿吸吮的情况下保持良好的泌乳状态，1~3个月停药后可能无法继续哺乳;另一方面，服用抗病毒药物时间越长，面临的耐药及停药后反弹的问题越严重。对婴儿而言，初乳对其肠道功能及免疫系统的发育都相当重要，而产妇产后1~3个月再恢复哺乳，新生儿已失去了获得初乳的最佳时机。

　　因此，笔者认为抗病毒治疗的停药时间宜早不宜晚，产后即刻甚至分娩前停药更为合适。分娩后，母亲已完成了生产任务，抗病毒治疗的目的已经完成，没有继续服药的必要，停药越早HBVDNA反弹引发的肝功能异常的几率越小。其次，肝炎发作的风险与HBVDNA反弹的强度相关，早期停药可以降低肝炎发作的风险。再次，早期停药增加了产妇母乳喂养的机会，婴儿也因此能得到更好的喂养。

　　总之，为了让新生儿不受HBV的困扰，母亲愿做一切努力。但在关注母婴阻断成功率的同时，我们也应兼顾母亲的健康问题，严格掌握抗病毒治疗的时机，在保证母婴阻断成功率的基础上，尽可能减少抗病毒治疗对母亲造成的长远影响。


　来源：中国医学论坛报　　作者：首都医科大学附属北京佑安医院肝病重症医学科 侯维 孟庆华