Nature Immunology: 讲真，现代化工业削弱人类抗病毒能力

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    芳香烃，通常指分子中含有苯环结构的碳氢化合物。最初发现的这类化合物因具有芳香味道，故而称这些烃类物质为芳香烃，包括后续发现的不具有芳香味道的烃类也继续沿用这种叫法。在芳香烃中，一些芳香环中并不完全是苯的结构，其中的碳原子会被氮、氧、硫等元素替换，这类化合物称之为杂环，如一级致癌物、毒性是砒霜的900倍，有"世纪之毒"之称的二恶英（Dioxin）。

    芳香烃主要来源于煤、焦油和石油，不溶于水，溶于有机溶剂。芳香烃在有机化学工业里是最基本的原料，现代用的药物、炸药、塑料、染料、杀虫剂农药、除草剂等绝大多数是由芳香烃直接合成或作为添加剂，很多芳香烃类物质也成为环境中危害严重的污染物。随着现代工业的发展，大气、水源受到芳香烃类污染正日益激增。在人体内存在识别这些污染物的受体，即芳香烃受体（AHR）。AHR是一种配体激活性转录因子，参与细胞内的多种代谢生物学过程，同时也介导芳香烃类物质的毒性发挥。

    目前AHR在免疫反应中的研究是一个热点，芳香烃类物质可引起动物胸腺萎缩、细胞免疫与体液免疫功能降低等，有报道称AHR参与调节T细胞、巨噬细胞和树突状细胞的分化与功能。有关AHR在天然免疫干扰素（IFN）产生方面的研究还很欠缺。近日，来自北海道大学遗传医学研究所的Akinori Takaoka教授课题组在Nature Immunology发文，报道了他们对AHR信号通路抑制病毒感染诱导产生IFN的最新研究成果。

    对于病毒来说，其携带的基因组DNA或RNA分子能够被细胞内部的各类感受器分子识别（如RNA感受器RIG-I和MDA-5分子等、DNA感受器cGAS等），通过下游一系列的信号传递机制，产生大量干扰素，起到杀伤病毒的作用。研究人员使用了5种RNA病毒：水泡性口炎病毒（VSV）、流感病毒（Flu）、新城疫病毒（NDV）、仙台病毒（SeV）、脑心肌炎病毒（EMCV）和一种DNA病毒：一型单纯疱疹病毒（HSV-1）对AHR缺失的细胞和小鼠进行感染，结果发现AHR缺失都能增强这6种病毒感染时IFN的产量，激活AHR能够显著抑制IFN的产生。随后的机制研究发现，AHR激活后能够激活一些特异性基因的表达，其中TIPARP（一种能对靶蛋白进行ADP-核糖基化的酶）是AHR依赖性抑制IFN产生的关键基因。TIPARP使得感受器下游分子TBK1发生ADP-核糖基化，从而阻断IFN诱导产生信号通路。

   

    此项研究的发现首次揭示了AHR-TIPARP信号通路在抗病毒感染过程中的重要作用，为抗病毒治疗提供了新的思路。但是，与此同时我们也要认识到AHR作为芳香烃类化合物的受体，当我们暴露在这些污染物之中时，AHR-TIPARP信号通路也会被劫持从而削弱机体的抗病毒能力。IFN在抗肿瘤和免疫调节方面同样具有非常重要的意义，故而这也可能解释为什么芳香烃类污染物具有免疫毒性和致癌性。

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Constitutive aryl hydrocarbon receptor signaling constrains type I interferon–mediated antiviral innate defense

Taisho Yamada,        Hiromasa Horimoto,        Takeshi Kameyama,        Sumio Hayakawa,        Hiroaki Yamato, Masayoshi Dazai,        Ayato Takada,        Hiroshi Kida,        Debbie Bott,        Angela C Zhou,        David Hutin, Tania H Watts,        Masahiro Asaka,        Jason Matthews        & Akinori Takaoka

Aryl hydrocarbon receptor (AHR) is a ligand-activated transcription factor that mediates the toxic activity of many environmental xenobiotics. However, its role in innate immune responses during viral infection is not fully understood. Here we demonstrate that constitutive AHR signaling negatively regulates the type I interferon (IFN-I) response during infection with various types of virus. Virus-induced IFN-β production was enhanced in AHR-deficient cells and mice and resulted in restricted viral replication. We found that AHR upregulates expression of the ADP-ribosylase TIPARP, which in turn causes downregulation of the IFN-I response. Mechanistically, TIPARP interacted with the kinase TBK1 and suppressed its activity by ADP-ribosylation. Thus, this study reveals the physiological importance of endogenous activation of AHR signaling in shaping the IFN-I-mediated innate response and, further, suggests that the AHR-TIPARP axis is a potential therapeutic target for enhancing antiviral responses.

http://www.nature.com/ni/journal ... 422.html#affil-auth

rojjer

这种抗病毒思路如何进行?AHR是诱导型表达吗？

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rojjer 发表于 2016-5-9 20:52
这种抗病毒思路如何进行?AHR是诱导型表达吗？

组成性表达的，AHR直接识别芳香烃类物质。有点奇怪的地方，我看我们组做的流感感染芯片中就会显著上调TIPARP分子，但是这篇文章中都加了AHR激动剂再做感染，流感应该还有某种机制激活AHR通路，有兴趣的可以试试啊

dalc999

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