新一代HPV检测E6/E7mRNA的生物意义和临床应用范围

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谢幸教授谈：新一代HPV检测E6/E7mRNA的生物意义和临床应用范围

HPV 与宫颈癌

谢幸教授首先就宫颈癌和HPV病毒之间的关系，做了背景介绍： 在发展中国家，宫颈癌仍然是女性第三大常见恶性肿瘤，居女性癌症死因第四位，85%以上新发及死亡病例出现在发展中国家；以德国豪森教授为代表的全球多个科学家经过多年的研究，证实了高危型HPV持续感染是宫颈癌发生发展的原因，同时，宫颈癌发病缓慢，有明确的癌前病变期，通过早期筛查是可以实现预防和治疗的治疗有效；宫颈癌是WHO唯一推荐可通过筛查同时降低发病率和死亡率的肿瘤。

E6/E7 mRNA作为新一代检测标志物的生物学意义

其次，谢幸教授引经据典，从HPV病毒感染细胞的方式，致癌的机理和分子通路，介绍了E6、E7mRNA 作为新一代检测标志物的生物学价值E6、E7是HPV病毒的两个致癌基因，通过大量表达mRNA，产生E6,E7 癌蛋白，从而分别通过一系列的分子通路反应，导致细胞发生高级别病变直至癌变。HPV DNA检测具有很高的敏感性和阴性预测值，被用于宫颈癌的筛查，但由于90%以上的HPV感染是一过性的，在2-3年被机体自动清除，而DNA是结构基因，检测DNA会包含大量一过性HPV阳线结果，从而导致受试者不必要的心理压力以及过多的阴道镜检查。同时，HPV 基因和人细胞基因发生整合后，易发生L1区的缺失，也会导致以L1区为检测目标物的HPV检测存在假阴性。而E6/E7 mRNA水平反应了HPV致癌基因活跃状态，在HPV感染早期，E6/E7 mRNA处于不表达或低表达状态，检测E6/E7 mRNA相比DNA，能减少20%-40%一过性HPV感染的检出。

HPV E6/E7 mRNA 的临床应用范围

之后，谢幸教授介绍了美国FDA批准的四种HPV检测，最新而且唯一基于E6/E7mRNA的是Aptima HPV。美国病理学家协会（CAP）的室间质量评价数据显示，自2012年上市以来，在参与室间质量评价的794家实验室中，已有40%左右的实验室使用了这款产品，成为使用单位数最多的产品。该产品在美国被批准用于细胞学联合筛查，同时在欧洲被批准用于HPV单独初筛。

从一项6,000例筛查人群的Predictor3研究中发现，Aptima HPV 和4种DNA检测试剂相比（HC2，Cobas，Abbott 和BD）具有相似的临床敏感性和更好的临床特异性，比不同的HPVDNA检测，减少了23-36%的一过性感染的假阳性。另外，在16,18分型检测方面，E6/E7 mRNA 同样比DNA有更低的阳性率，显示其潜在更好的精确筛查的能力。

在美国一项10,000例的CLEAR研究中，三年随访的结果显示，Aptima HPV和HC2阴性结果具有相似的累积风险，说明其阴性结果具有同样安全的三年筛查间隔周期。另外其16,18/45 分型检测三年累积风险的结果显示了该分型检测能很好开展的风险分层管理。

全球多个Aptima HPV临床研究数据，经荟萃分析，显示了和HPV DNA相比在临床敏感性方面，统计学没有差异，而在临床特异性方面，得到了显著提高。

不是所有E6/E7 mRNA检测都能用于一线筛查

最后，谢幸教授指出，不同E6/E7 mRNA 产品检测性能差异很大的观点，除了生物标志物，产品性能还和检测技术，检测设备，样本采集等因素密切相关。经过对国际上3种E6 /E7 mRNA产品荟萃分析，除了Aptima HPV，其他两种在临床敏感性方面和DNA有很大差距，意味着并不是所有E6/E7 mRNA检测都能用于一线筛查。