PLoS Pathog：震惊！发现耐药性突变也会促进恶性疟原虫生长

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根据一项新的研究，一些能够让导致疟疾的恶性疟原虫（Plasmodium falciparum）产生耐药性的突变可能也有助它生长。相关研究结果于2016年11月10日发表在PLoS Pathogens期刊上，论文标题为“Evolution of Fitness Cost-Neutral Mutant PfCRT Conferring P. falciparum 4-Aminoquinoline Drug Resistance Is Accompanied by Altered Parasite Metabolism and Digestive Vacuole Physiology”。

恶性疟原虫是一种感染人类血液和导致最为严重的疟疾的单细胞寄生虫。一些恶性疟原虫虫株已对抗疟疾药物---包括经常使用的药物氯喹---产生耐药性。氯喹耐药性突变通常会阻止恶性疟原虫感染血液和生长的能力。然而，在之前的一项研究中，来自美国哥伦比亚大学医学中心的Stanislaw Gabryszewski和同事们发现恶性疟原虫基因pfcrt的一种独特的突变版本会让该寄生虫产生耐药性，同时避免在更为广泛分布的pfcrt变异体中观察到的有害的生长影响。

在这项新的研究中，Gabryszewski研究了pfcrt基因的这个独特的突变版本或者说等基因。这种突变版本被称作Cam734，而且已在东南亚某些地区发现到。利用被称作锌指核酸酶（ZFN）的DNA修饰蛋白，他们描述了Cam734中独特的单个突变对活的恶性疟原虫的耐药性、代谢和生长率的影响。

研究人员发现一种被称作A144F的突变是Cam734能够导致恶性疟原虫产生氯喹耐药性所必需的，而且这种突变也导致对一线药物阿莫地喹和奎宁产生耐药性。他们也鉴定出导致氯喹耐药性和对其他的抗疟疾试剂的疗效产生影响的其他突变。当研究人员在携带这种Cam734等位基因的活的恶性疟原虫体内逆转这些突变时，它们生长缓慢，这表明这些突变也会促进感染。

进一步的实验鉴定出Cam734突变对恶性疟原虫的几种代谢通路的特异性影响，包括恶性疟原虫通过消化人血红蛋白获得用于蛋白合成的氨基酸。

研究人员也发现证据证实Cam734有助维持一种电化学梯度，从而允许基因pfcrt编码的蛋白抑制氯喹产生的细胞影响。

这些新的发现显著地加深科学家们对Cam734---在东南亚第二种最为常见的pfcrt基因变异体---的理解。这些发现鉴定出因PfCRT发生突变而受到影响的多种胞内过程和多药耐药性表型，而且能够指导未来的疟疾治疗工作。


Evolution of Fitness Cost-Neutral Mutant PfCRT Conferring P. falciparum 4-Aminoquinoline Drug Resistance Is Accompanied by Altered Parasite Metabolism and Digestive Vacuole Physiology

Stanislaw J. Gabryszewski, Satish K. Dhingra, Jill M. Combrinck, Ian A. Lewis, Paul S. Callaghan, Matthew R. Hassett, [...view 8 more...], David A. Fidock