Nature子刊：科学家有望开发出治疗肺结核的靶向性药物

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近日，一项刊登在国际杂志Nature Chemical Biology上的研究报告中，来自普渡大学的研究人员通过研究发现了拦截机体免疫系统对肺结核产生反应的机制，这或许就为科学家们提供了一种新型药物靶点来帮助开发治疗肺结核的新型药物。文章中研究者阐明了结核分枝杆菌如何关闭人类细胞对细菌产生的免疫反应。

肺结核是一种因感染结核分枝杆菌而引发的传染性疾病，该疾病往往会引发咳嗽、发烧、盗汗、体重降低，疾病严重时甚至会引发个体死亡。当结核分枝杆菌进入到人类细胞中时，细菌DNA和其制造的c-di-AMP就会提醒宿主细胞细菌的存在，人类细胞随后就会通过产生一种名为cGAMP的信使分子来产生反应，从而放大机体的免疫反应，进而杀灭细菌。

同时人类细胞还能够产生一种名为ENPP1的分子，这种分子能够降解cGAMP分子，这样一来就会关闭机体细胞同免疫反应之间的通讯。研究者Sintim说道，免疫反应往往由活性氧以及氮分子参与，其能够杀灭细菌但同时还会诱发机体间接的损伤，或者杀死宿主细胞，这是应对细菌的一种精细化反应，一旦被细菌“察觉到”其就会关闭机体这种反应。

研究者发现，结核分枝杆菌能够找到一种关键途径来关闭宿主细胞的“救援信号”，通过产生一种名为循环二核苷酸磷酸二酯酶（CdnP）的酶类，结核分枝杆菌就能够降低细胞中cGAMP信使分子的浓度，从而就会加重人类细胞中磷酸二酯酶ENPP1快速降解任何cGAMP的效应，从而就会较早地关闭免疫反应。

研究者Sintim认为，宿主机体的cGAMP从来不会达到一个足够的浓度来激活机体免疫反应，这也是细菌所演化出的一种抑制机体免疫反应的有效性策略。研究者随后就检测了这种假设，他们开发出了一种缺失CdnP蛋白的结核分枝杆菌，并在小鼠模型中进行了检测，结果发现，相比野生型小鼠而言，这种细菌突变体小鼠的存活时间比前者长两倍多，这就表明，CdnP在抑制机体免疫反应上扮演着重要的作用。

随后研究者合成了cGAMP分子，并且调查了是否其能够作为CdnP的底物，这样一来CdnP就能够像研究者预测的那样来降解人类细胞中的相应分子了；研究者说道，结核杆菌中的CdnP蛋白如今已经成为了一种新型潜在的药物靶点，如果利用该分子能够抑制或使得CdnP失活，那么或许就能够改善肺结核患者机体的免疫反应了。

目前研究者已经鉴别出了多种分子能够结合并且抑制CdnP，但距离他们开发新型靶向性药物还存在一段距离，后期研究中研究者希望喜剧去寻找新型化合物来观察是否其能够潜在地抑制细菌中这种新型的CdnP药物靶点。

Inhibition of innate immune cytosolic surveillance by an M. tuberculosis phosphodiesterase

Ruchi Jain Dey et al