Science：先前的黄病毒感染会增强随后的寨卡病毒感染

Jianbo

一种更加严重的登革热病毒（DENV）感染能够在之前接触过一种不同的DENV血清型的人体内发生。科学家们推断这种更加严重的继发性感染之所以会发生是因为循环DENV抗体是交叉反应性的，从而有助不同DENV血清型的病毒颗粒侵入宿主细胞并在其中复制。这种现象被称作抗体依赖性感染增强作用（antibody-dependent enhancement, ADE）。体内现存的DENV抗体是否能够增强人体中的寨卡病毒（ZIKV, 也是一种黄病毒属病毒）感染一直是个尚未解决的问题。然而，如今，在一项新的研究中，来自美国西奈山伊坎医学院的研究人员证实ADE确实在ZIKV感染的免疫受损小鼠体内发生。相关研究结果于2017年3月30日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Enhancement of Zika virus pathogenesis by preexisting antiflavivirus immunity”。

美国沃尔特-里德陆军研究所（Walter Reed Army Institute of Research）HIV研究员Nelson Michae（未参与这项研究）说，“这是在小鼠体内解决ADE问题的一个绝佳的基础科学例子。” Michae所在的团队正在开发ZIKV疫苗。

美国约翰霍普金斯大学布隆伯格公共卫生学院流行病学家Isabel Rodríguez-Barraquer（未参与这项研究）说，“迄今为止，ZIKV感染增强存在的大多数证据是在体外实验中发现的，但是这项研究在小鼠体内寻找证据。”

来自西奈山伊坎医学院的Jean Lim、Florian Krammer、Adolfo Garcia-Sastre和他们的同事们收集了来自200名之前感染上DENV或西尼罗河病毒（WNV，也是一种黄病毒属病毒）并且经测试为DENV抗体IgG阳性或抗WNV抗体IgG阳性的人的血浆样品。在体外，这些血浆样品结合到ZIKV包膜蛋白上，然而来自经测试为DENV抗体IgG阴性和WNV抗体IgG阴性的人的血浆样品并不会如此。当将这些血浆样品添加到体外培养的表达细胞表面受体Fc的人细胞中时，他们观察到ADE的迹象，但是当这些细胞的Fc受体与血浆样品中的IgG抗体之间的相互作用加以阻断时，这不会观察到这一点。通过剔除这些血浆样品中的IgG抗体，他们并没有观察到感染增强的迹象。这些实验提示着IgG抗体-Fc受体相互作用在这些细胞内化附着的病毒颗粒中发挥着重要的作用，而这种内化会导致ADE。

这些研究人员接下来将来自接触过DENV的人、接触过WNV的人或对照者的血浆样品注射到免疫受损小鼠（缺乏干扰素先天性免疫反应）体内。随后，让这些小鼠感染ZIKV。在接受DENV抗体IgG阳性血浆样品注射的小鼠当中，仅大约21%的小鼠在ZIKV感染一周后存活下来。相比之下，在接受WNV抗体IgG阳性血浆样品注射的小鼠当中，这一数字是60%，而在接受对照血浆样品注射的小鼠当中，这一数字是93%。相对于接受WNV抗体IgG阳性血浆样品注射的小鼠，接受DENV抗体IgG阳性血浆样品注射的小鼠在感染ZIKV后出现高烧、更加严重的肢体瘫痪和体重减轻。

Lim说，“这是首次在小型ADE模式动物体内观察到临床发热。这是一种临床上有意义的疾病结果。这就说明我们的模式动物适合用于研究ADE。”

这些研究人员发现这些体内结果是浓度依赖性的：注射较高浓度的接触过DENV的血浆似乎让小鼠免受ZIKV感染，而注射较低浓度的接触过DENV的血浆导致小鼠遭受ZIKV感染，而且出现更加严重的症状和具有下降的存活率。

对在美国华盛顿大学圣路易斯分校研究蚊子传播的人病原体的Michael Diamond而言，下一个问题是ADE是否也在接触过母体DENV抗体或其他黄病毒属病毒抗体的胎儿体内发生。Diamond说，另一个关键问题是如果小鼠首先接受DENV疫苗接种或者感染上DENV随后遭受ZIKV感染，那么ADE是否也会发生。

参与ZIKV疫苗开发的研究人员认为这些小鼠实验可能并不一定适用于人类。美国纽约州立大学上州医科大学分校传染病部门主任Stephen Thomas（未参与这项研究）说，“这项研究并不会相当大地改变我们计划开发ZIKV疫苗的方式。这就意味着免疫增强理论还需在人体中开展前瞻性研究。”

Michael注意到，下一步就是完成正在进行中的流行病学研究以便确定ZIKV感染是否在之前感染上另一种黄病毒属病毒的人体内发生增强。“随后，我们回过头观察这些模式动物，寻求哪种模式动物最能预测我们在人体内观察到的情形。这就是我们正在非常快地取得进展的地方。”

Rodriguez-Barraquer对此表示同意。她说，“鉴于这项研究中的实验并不能够直接在人体中开展，还需仔细地分析全世界的新的和现存的流行病学数据以便理解DENV抗体导致的ZIKV感染增强是否对人群带来重要的意义。”

参考文献：Susana V. Bardina, Paul Bunduc, Shashank Tripathi et al. Enhancement of Zika virus pathogenesis by preexisting antiflavivirus immunity. Science, Published online: 30 Mar 2017, doi:10.1126/science.aal4365


（来源：生物谷 ）