抗埃博拉病毒新药法匹拉韦（Favipiravir，Avigan）的合成

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今年世界医药健康领域最为重大的事件莫过于爆发在西非的埃博拉疫情。这一疫情造成了数以千计的患者死于非命。而这一疫情，也迫使生物医药产业和世界 各国政府开始正视目前治疗埃博拉病毒药物空白的这一事实。世界卫生组织（WHO）11月14日表示，已评估了120多种治疗埃博拉病患的药物。但到目前为 止，还没有发现绝对有效的药物，而有些则被认为是绝对无效的。

医疗慈善机构“无国界医生”（Medecins Sans Frontieres）近日宣布将于2014年12月在西非3个埃博拉治疗中心进行临床测试。这些测试将分别由3组不同的研究伙伴带领，目标是迅速找到能 有效对抗埃博拉的疗法，该病在西非已夺去约5,000人性命。

法国国家健康与医学研究院（French National Institute of Health and Medical Research, INSERM）将于几内亚的盖凯杜（Guéckédou），带领一项使用日本富士胶卷控股公司（Fujifilm）的流感治疗药物“法匹拉韦” (favipiravir，商品名：Avigan)的临床试验；比利时安特卫普热带医学研究所（Antwerp Institute of Tropical Medicine, ITM）则会在几内亚科纳克里（Conakry）的唐卡（Donka）埃博拉治疗中心，主理一项使用康复期全血和血浆疗法的测试；至于牛津大学，则将代表 国际严重急性呼吸道及新兴传染病联盟（International Severe Acute Respiratory and Emerging Infection Consortium, ISARIC），主理一项由威康信托基金会（Wellcome Trust）资助、使用美国Chimerix公司的抗病毒药物brincidofovir的测试，确实测试地点待定。世界卫生组织和受疫情影响的国家的卫 生部门，亦有份参与这次合作。

法匹拉韦和Brincidofovir这两种药物，是从世卫认为有可能成为埃博拉治疗的清单中，经过小心检视其安全性、有效性、容易获得程度，以及是否容易向病人处方等因素后挑选出来的。

富山化学工业（Toyama Chemical）开发的抗流感药物法匹拉韦(favipiravir，商品名：Avigan)是黄色的小药 片，2014年3月，日本厚生劳动省已经批准其用于治疗新型和复发型流感，以Avigan（アビガン）的商品名在日本出售，富士胶卷控股公司 （Fujifilm）在2009年前收购了富山化学，涉足制药行业。而在美国法匹拉韦(favipiravir）用于治疗流感的研究正处于临床三期研究阶段，该研究由富士胶卷公司在美国的合伙伙伴MediVector负责。

法匹拉韦(favipiravir，Avigan） 主要是通过阻断病毒核酸复制的方法来抑制病毒增殖的。在今年抗击埃博拉疫情的战役中，这种药物被紧急用来治疗埃博拉患者并取得了良好的效果。新药“法匹拉 韦”已提供给欧洲部分国家抗疫，法国一位感染埃博拉病毒的女护士服用Avigan之后，于9月19日痊愈。此外，西班牙一名染病护士也在服用 Avigan并接受合并血清等疗法后于10月19日被证实身上已无病毒。 由于Avigan已经在日本获批，因此，比起其他那些正在开发的专门针对埃博拉病毒的实验性药物而言，更便于大规模生产。美国公司Mapp生物制药所开发 的ZMapp储备已经耗尽，而其疗效尚不确定。有两名美国公司接受了ZMapp治疗后康复，但也有一名利比里亚医生接受治疗后死亡。富士公司的 Avigan则储备丰富，足以用于两万名患者。这个数字是WHO估计的疫情得到控制之前，可能被埃博拉病毒感染的患者的确切人数。

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(1)将 80g(430mmol)的[I]加热溶于 POCl3 (410ml，I. 62mol)，反应液在 70°C下搅拌15分钟，然后将140ml吡啶滴加到反应体系中，反应液回流反应4小时；将反应液冷却至25°C，然后倒入2000ml冰水中，用乙酸乙 酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后过柱分离得到33. 5g的产物[2]，收率为45%。产物[2]的核磁共振检测指标如下：
1H-NMR(CDCl3，300MHz) δ 值：8. 59 (1Η, s’ pyrazine H)

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(2)将30g(173mmol)的[2]溶于IOOml的二甲基亚砜中，然后将无水KF(60g， I. Omol)和四丁基溴化铵（22. 2g，66mol)加入到反应体系中，反应液在60°C下搅拌3个小时；反应完全后加入150ml水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗，无 水硫酸钠干燥无水硫酸钠干燥，浓缩后过柱分离得到8. 8g的产物[3]，收率为36%。产物[3]的核磁共振检测指标如下：
1H-NMR(CDClyeOOMHz) δ 值：8. 38 (1Η，dd，pyrazine H)

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(3)将8. Og(56. 7mmol)的[3]溶于50ml的四氢呋喃中，然后加入6mol/L的浓盐酸（50ml)，反应液在80°C下回流搅拌8个小时；反应完全后加入 50ml水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥无水硫酸钠干燥，浓缩后过柱分离得到 5. 8g的产物[4]，收率为65%。产物[4]的质谱检测指标如下：
MS (ESI) m/z ： 160. 2 [M+H]+

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(4)将 5. Qg(31. 4mmol)的[4]溶于 I，4_ 二氧六环和水(50ml, v/v = I : 2)的混合溶剂中，然后加入碳酸氢钠（13. 2g，157. lmmol)，反应液在50°C下回流搅拌8个小时；反应完全后用4mol/L的盐酸调至pH为I,用乙酸乙酯萃取三次,合并有机相,饱和食盐水洗， 无水硫酸钠干燥，浓缩后过柱分离得到I. 28g的产物[5]，收率为26%。产物[5]的核磁共振检测指标如下：
1H-匪R (CDCl3, 600MHz) δ 值：6. 03 (1Η，s, NH2), 7. 47 (1H, s, NH2) ,8. 34 (1H, d, pyrazineH),12. 43(1H, s, OH)