癌症疫苗曙光初现：肿瘤突变基因制成疫苗，唤醒体内抗癌

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癌症疫苗曙光初现：肿瘤突变基因制成疫苗，唤醒体内抗癌大军

近日，美国科学家和德国科学家分别提供了多个成功病例，均是针对黑色素瘤患者。两篇研究论文于7月5日分别在线发表在国际学术期刊《自然》（Nature）上。

喜忧参半：有患者癌症复发，最多要打20针

日光中的紫外线可能导致皮肤黑色素细胞中基因突变，从而造成黑色素瘤的发生。

凯瑟琳副教授

美国哈佛大学医学院副教授、达纳-法伯（Dana-Farber）癌症研究所的助理医师凯瑟琳· 吴（Catherine J. Wu）带领的研究团队，招募了10名黑色素瘤患者，对癌症疫苗进行临床试验。

这些患者都接受过手术，已切除黑色素瘤，但仍然有很高的复发风险。他们都期待自己被完全治愈。

凯瑟琳副教授团队制备癌症疫苗的全过程

研究人员对这些患者进行基因检测发现，10人中，有8名患者的肿瘤细胞中携带有多个基因突变。

最终，只有6名患者完成了相关临床试验：在24周内，先后被打了7针疫苗。

试验结果显示，注射疫苗后的两年中，最长32个月，4名患者没有癌症复发。

但另两名患者癌症复发了。在接受放射治疗和抗PD-1的抗体药物治疗后，他们的肿瘤也消退了。

格尔-萨希教授

德国BioNTech生物制药技术公司的联合创始人兼CEO（首席执行官）、德国约翰尼斯-古腾堡-美茵茨大学医学中心肿瘤转化医学研究所教授格尔· 萨希（Ugur Sahin）带领的研究团队提供了另外13个病例。

他们招募的13名患者都完成了相关临床试验：最少的打了8针疫苗，最多的打了20针。

其中8名患者对疫苗产生了良好的免疫反应，肿瘤未复发。但其余的 5名患者肿瘤复发、转移。在联用抗PD-1药物、放疗及其他药物后，部分患者的肿瘤消退。仍有1名女患者的肿瘤发生淋巴结和肝脏转移，虽然使用了抗PD-1的药物治疗，她仍然很快死亡。

格尔教授团队制备癌症疫苗的全过程

上述实验结果以短文（Letter）形式在线发表在学术期刊《自然》上。

免疫的秘诀：二次反应更猛烈

《自然》为上述研究配发了评论文章。

荷兰莱顿大学医学中心的免疫学教授科内利斯· 莫立夫（Cornelis J. M. Melief）在评论中表示，虽然两个国际团队积累的人类临床试验病例数还很少，一共才19例，而且缺乏对照组（参照）试验，但试验结果已经让人们看到癌症疫苗的潜力。

科内利斯表示，试验结果表明，注射癌症疫苗后，患者受益了。比如，在格尔团队的研究中，注射癌症疫苗后，患者体内肿瘤细胞转移的几率显著下降了，复发的风险也减小了。

科内利斯表示，与放疗、化疗相比，癌症疫苗的“毒性”更小。因为癌症疫苗激活了人体免疫系统，让免疫细胞成为它们的雇佣兵。而免疫细胞能区分敌我，避免了“杀敌（肿瘤细胞）一千，自损八百（正常细胞）”的后果。

事实上，不打癌症疫苗，人体免疫系统也能识别肿瘤细胞，并攻击它们。但在“天然”状态下，由于肿瘤细胞的伪装和逃逸，上述免疫反应往往进行得迟缓而且温和。

对于免疫反应来说，第二次及以后的免疫反应，总是比第一次剧烈得多。也就是说，只要“见过”一次，当再遇到时，免疫系统的攻击来得迅即而猛烈。而癌症疫苗的使命就是制造邂逅的机会——制造免疫系统与多种肿瘤细胞表面特异抗原的第一次邂逅。

值得一提的是，免疫系统对抗原的“豁免名单”在胎儿和婴儿时期就建立起来了，后来再遇到的新事物，只会引起它们无情的攻击。

量身定做一份癌症疫苗至少要2个月

有人说，世界上没有两个癌症患者的肿瘤细胞是相同的。

科学家们认为，基因突变造就了肿瘤细胞。突变的基因驱动着肿瘤细胞逃逸、转移。

这些突变的基因正是肿瘤细胞和正常细胞的不同之处，也是免疫系统区分敌我的机会。

但每个患者肿瘤细胞中携带的突变基因都存在差异。所以，即使同为黑色素瘤患者，他们对同一药物的反应也可能不同。

前述美国和德国团队使用的癌症疫苗都是为每名患者量身打造的，是个体化治疗方案。

研究人员在对患者肿瘤细胞和正常细胞进行深度测序的基础上，找出肿瘤细胞中独有的突变基因，将这些基因制成了最终的疫苗。

在基因和疫苗之间，非常重要的一步是，研究人员使用计算机软件程序，选择出特别的突变基因，这些基因之所以被选中，是因为它们对应的蛋白质可能出现在肿瘤细胞表面，而且是很好地被免疫细胞识别的那种蛋白。因为只有这样的蛋白，才能引起免疫反应。

美国团队和德国团队采用了不同的选择，前者用这些基因对应的多肽制成了疫苗，后者用这些基因对应的RNA（核酸）制成了疫苗。

研究人员为每名患者都设计了十多条多肽或RNA，然后混合在一起，就制成了鸡尾酒一样的癌症疫苗。

这些很短的多肽或核酸，代表了肿瘤细胞独一无二的特征。它们教会免疫细胞，该攻击什么样的细胞。

但是，从测序到合成这样的疫苗，研究人员都至少要耗时两个月。人们认为，这可能会延误治疗。凯瑟琳表示，这一时间可被缩短至6周左右。

研究显示，上述鸡尾酒一样混合在一起的癌症疫苗，不仅激活了CD4+T细胞，也激活了CD+T细胞，引起免疫系统的全面响应。科内利斯解释称，构成人体防线的免疫细胞有很多种，比如T细胞就有CD4+和CD8+两种。CD4+T细胞是帮手细胞，它帮助后者识别要大开杀戒的地方；CD8+是杀手细胞，可以直接杀死肿瘤细胞。

科内利斯认为，德国团队的计算机算法似乎更好，因为它们寻找到的突变基因对应的蛋白与免疫细胞的结合力更强。

科内利斯表示，未来，研究人员除了要能够更加快速高效地找到更多结合力强的肿瘤新抗原，制备出相关疫苗，还需要在II期临床中，增加对照组试验，积累更多的临床试验病例，以及在其他种类的癌症治疗中尝试