Cell：研究证实具核梭杆菌促进结直肠癌化疗耐药性产生机制

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本期Cell期刊同时发表了四篇来自中国研究人员的论文，这是第一篇， 主要讲的是一种被称作具核梭杆菌的肠道细菌导致结直肠癌产生化疗耐药性机制。

在一项新的研究中，来自中国上海交通大学医学院附属仁济医院和美国密歇根大学医学院的研究人员证实一种细菌与结直肠癌复发和较差的治疗结果相关联。他们发现肠道中的具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum）能够阻止化疗导致的一种被称作细胞凋亡的癌细胞死亡过程。相关研究结果发表在2017年7月27日的Cell期刊上，论文标题为“Fusobacterium nucleatum Promotes Chemoresistance to Colorectal Cancer by Modulating Autophagy”。论文通信作者为上海交通大学医学院附属仁济医院消化科主任医师房静远（Jing-Yuan Fang）教授、上海交通大学医学院附属仁济医院消化科副主任医师陈萦晅（Yingxuan Chen）、上海交通大学医学院附属仁济医院消化系病硕士生导师陈豪燕（Haoyan Chen）、上海交通大学医学院附属仁济医院消化科硕士生导师洪洁（Jie Hong）和密歇根大学医学院外科教授邹伟平（Weiping Zou）博士。

在全世界，结直肠癌是第三大最为常见的癌症，也是第二大癌症相关死亡原因。两种最为广泛地被用来治疗结直肠癌的药物要么抑制癌细胞的酶活性或要么阻止肿瘤细胞生长。但是一种细菌能够让这两种药物失去疗效。

医生们经常利用化疗治疗癌症患者，这是因为它会最终诱导肿瘤细胞死亡。但是一些癌细胞能够避免化疗诱导的细胞凋亡。在这项新的研究中，这些研究人员发现这些癌细胞通过激活一种被称作自噬的细胞存活机制逃避细胞凋亡过程。这种机制让癌细胞免遭摧毁。

一旦自噬处于开启状态，结直肠癌就对化疗产生抵抗力。具核梭杆菌让自噬持续开启。这就是为何这些肿瘤细胞可能能够逃避化疗诱导的细胞凋亡。

通常而言，自噬能够被开启或关闭。然而，这些研究人员发现具核梭杆菌阻止两个微RNA（microRNA）---miRNA-18a*和miRNA-4802---表达，从而阻止自噬关闭。这两个microRNA的缺乏让自噬持续处于“开启”状态。

图片来自Cell, doi:10.1016/j.cell.2017.07.008

检查与先天性免疫信号相关联的这种细菌在化疗耐药性中的作用的想法来自于邹伟平团队早前开展的一项研究（Cell, doi:10.1016/j.cell.2016.04.009）。在那项研究中，他们研究了适应性免疫，特别是T细胞对化疗耐药性的影响。他们发现适应性免疫与顺铂（一种被用来治疗卵巢癌的药物）耐药性之间存在着反向的关联性。这意味着如果人体具有较强的T细胞免疫，那么这些癌细胞对化疗更加敏感。

在当前的这项研究中，这些研究人员研究了细菌介导的先天性免疫信号是否调节结直肠癌的化疗耐药性。

先天性免疫系统涉及攻击病原体的细胞和分子机制。适应性免疫系统涉及人体对特定抗原（如来自细菌的外源物质，或者来自肿瘤细胞的肿瘤相关抗原）作出的反应。

适应性免疫是由T细胞信号介导的。先天性免疫是由Toll样受体（TLR）等先天免疫信号介导的。人们已知道人体利用这两种免疫系统抵抗癌症和传染性病原体。这就启示这些研究人员进一步研究与先天免疫信号相关的细菌。

这些研究结果是令人吃惊的，这是因为这些研究人员未曾期待一种细菌能够导致结直肠癌产生化疗耐药性。

不过，这些研究人员仍然不清楚与具核梭杆菌相关的其他因素是否也参与化疗耐药性。比如，如果降低或阻断这种细菌会发生什么？其他的普遍存在的细菌会产生一种类似的化疗耐药性问题吗？

就目前而言，这些研究人员并没有一种特异性的方法来处理或控制具核梭杆菌。而且，他们也不知道这种大量存在的细菌是否与任何其他类型的癌症化疗耐药性存在关联。基于这些研究结果，他们认为如果能够处理这种细菌，那么就可能能够延迟和阻止结直肠癌产生的化疗耐药性。


TaChung Yu, Fangfang Guo, Yanan Yu et al. Fusobacterium nucleatum Promotes Chemoresistance to Colorectal Cancer by Modulating Autophagy.Cell, 27 July 2017, 170(3):548–563, doi:10.1016/j.cell.2017.07.008

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期待下一步进展