真菌感染相关研究进展一览

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1. 一种让大脑免受真菌感染的新方法

DOI: 10.1126/sciadv.1700898




一项最新的研究发现了一种阻止致命真菌"劫持"身体免疫系统，防止真菌扩散到脑内的方法。这项研究由伯明翰大学、谢菲尔德大学、鲁汶大学和哈佛大学医学院共同完成，目前已发表在《Science Advances》杂志上。

研究团队研究隐球菌病，一种通过空气传播的真菌感染人类和动物的病。这个疾病能引起肺部感染，随后可以通过白细胞扩散至脑部。

伯明翰大学教授Robin May说："感染开始时，首先由巨噬细胞吞噬入侵的细菌或者真菌，然后消化，随即调动免疫反应的发生。然而，像隐球菌病这样的微生物已经进化出能够在白细胞中生存的本领--把白细胞当做公共交通系统加以利用，借此机会散布全身。我们虽然知道许多白细胞都可以通过'呕吐机制'把这些'劫持者'给扔出去，但是我们并不知道'呕吐机制'是如何控制的。这项研究就是为了研究白细胞识别和排出这些"劫持者"的机制。通过这项研究成果，我们就可以阻止不只是隐球病菌感染的散布，还可以阻止其他对全世界人类有危害的传染病的散布。"

这项研究，Robin May教授他们通过一个一个地沉默基因找到了控制了白细胞行为的信号--ERK5，可以被操控用来使白细胞更好的排出病原体或者可以把病原体封在细胞内、对病原体给予更长时间的杀伤。

"我们发现在斑马鱼中沉默了ERK5基因后，白细胞的呕吐概率增加，这样就可以防止致命真菌的感染散布至脑内。"Robin May说。"这项研究的结果让我们对人类免疫系统有了更深入、更细微、全新的认识。我们希望能够研发出治疗方法可以阻止感染的进一步在身体内散布，同时可以扩展研究去看看这个过程在其他疾病中是否有相似的作用。"

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2. Microbiome：NASA开启真菌病原学研究 确保宇航员机体健康

DOI: 10.1186/s40168-017-0280-8



日前，来自美国航空航天局喷气推进实验室（NASA Jet Propulsion Laboratory）的研究人员通过研究表示，在封闭环境中人类的生存往往和机体内部真菌组成发生改变直接相关，相关研究于近日刊登于国际杂志Microbiome上。

研究人员Kasthuri Venkateswaran表示，这项研究中我们首次报道了模拟栖息地中肠道内真菌群落（mycobiome）的改变，这些模拟栖息地好比是人类未来在其它星球的栖息地，研究者利用一种名为充气式月球/火星模拟栖息地(ILMAH)进行研究，结果表明，当人类置身其中时机体中总体的真菌多样性发生了改变。

研究者发现，当人类在ILMAH中居住时机体中特定类型的真菌水平就会不断增加，这其中就包括能够在机体中定殖诱发过敏症、哮喘以及皮肤感染的病原菌等，长期停留在封闭的栖息地中往往会给人类生存带来压力，而且会降低机体的免疫反应，从而使得人们对于诸如真菌等机会病原体更加敏感。真菌是一种极端微生物，其能够在恶劣环境以及诸如荒漠、洞穴及核事故区域等环境中生存，而且我们很难清除掉室内或封闭环境中的真菌，因此理解并且阐明诸如ILMAH环境中真菌生存的机制以及所发生的改变或许对于研究人员有效应对真菌感染来改善人类健康提供一定帮助。

研究者构建的ILMAH主要目的就是理解受限空间中人类机体生理、心理以及行为改变，这项研究中，研究人员让三名学生置身于ILMAH中30天，为了确定哪种真菌存在以及机体真菌组成如何随着在人类居住过程中发生改变，研究人员在30天研究过程中多个时间点取样进行分析，研究者在4个时间点从8个采样地点采集样本，在参与者居住之前、13天时、20天以及30天时，每周对居住地进行除菌，随后研究人员对样本进行基因组测序来鉴别所存在的真菌，同时确定总体以及发生变化的真菌群落。

结果表明，在实验进行过程中，参与者机体中真菌的多样性以及不同真菌群落的水平一直在发生改变，比如一种名为芽枝状枝孢菌(cladosporium cladosporioides)的常见菌落的水平就会增加，这种真菌很少会诱发人类机体感染，但通常会使得免疫力减弱的个体出现一些哮喘反应，尤其是航天员等。最后研究者Venkateswaran说道，对机体中活性真菌群落进行深度研究或能帮助研究者对诸如ILMAH等封闭栖息环境进行有效地维护和清理工作，从而帮助有效抑制一些对机体健康有潜在危害的病原体；然而研究者还发现，真菌多样性的增加或许是人类出现的一种结果，当然后期研究人员还需要对此进行深入解析和研究。

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3. Cell Rep：痛觉神经或许能够保护机体免受真菌感染以及骨骼缺失

DOI: 10.1016/j.celrep.2017.06.002



科学家们最近发现了痛觉神经的一类令人意想不到的功能：它们能够通过CGRP-jdp2信号轴抑制真菌引发的骨骼炎症。

痛觉神经能够扩大皮炎或银屑病等炎症反应的严重程度，尽管它对于过敏反应以及自体免疫炎症反应来说十分重要，但痛觉神经对于传染性疾病的影响目前仍不清楚。最近，研究者们发现表达Nav1.8离子通道的痛觉神经能够抑制真菌感染引发的炎症反应以及骨骼退化。

有意思的是，上述神经元同时表达Dectin-1蛋白，该蛋白能够识别b-谷蛋白引发下游的免疫信号。研究表明，痛觉神经中Dectin-1介导的炎症信号受到明显抑制。进一步的研究发现痛觉神经中Dectin-1信号的激活会产生大量的CGRP（一种神经肽），从而抑制成骨细胞以及其它一些细胞因子的表达。

这项研究的一大突破在于发现了转录因子jdp2能够受CGRP的诱导产生，并且能够直接抑制b-谷蛋白引起的NF-Kb的激活。体内试验也表明Jdp1缺陷型小鼠在受到b-谷蛋白刺激后表现出相对更加明显的炎症反应症状。另外一项研究发现，b谷蛋白引发的痛觉神经中CGRP的产生相比LPS刺激更加明显。

此前的研究已经表明痛觉神经对于炎症反应具有一定的负面影响，而这一最新的发现则表明痛觉神经能够抑制真菌引发的、而非细菌引发的炎症反应。研究者们认为，他们的发现能够帮助针对微生物感染引发的炎症反应以及骨质流失现象的疗法的开发。

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4. 怎么避免真菌造成的指甲感染



一名皮肤病专家认为，真菌造成的脚趾甲感染虽然难以直视，但是却没有明显的疼痛感，而且易于防治。

"真菌引起的指甲感染十分常见，而且由于具有遗传倾向，因此容易形成家族性感染的特征。尽管并非所有人都会被感染"，Joshua Zeichner说道。

"由于针具指甲感染是传染性的，因此如何防止感染十分重要"，来自纽约西南山医学院皮肤科的助理教授Zeichner说道。

如果你发现自己的指甲变成的黄色或棕色，那么有可能存在真菌感染，此外，指甲还会出现脱离甲床以及分裂或碎屑化等症状。

那么，我们如何才能做到防患于未然呢？

第一步要及时地修剪指甲，将其保持在较短的程度，这将有效避免指甲下方碎屑的积累以及将指甲的损伤降低到最小程度。此外，还要避免指甲在已有的部位继续生长，造成甲内甲情况。

另外，记得穿合适大小的鞋子，鞋子的尖部不要触及指甲。此外最好不要连续两天穿一样的鞋子，这样鞋子在被穿完一天之后会有一整天的时间能够透气。

透气性好的鞋子永远是最好的。这是因为真菌往往生存与温暖潮湿的环境中，因此尽可能穿便鞋或凉鞋。如果不得不穿长袜的话，那么最好选那种吸汗性好的。

在穿鞋子以及袜子之前，不妨在上面喷洒一点抗真菌喷雾，尤其是在运动之前或应对天气闷热的情况。

不要在公共场所，例如泳池或更衣室中赤脚行走，哪怕穿着浴鞋或者凉鞋都能够有效避免真菌的感染。

永远不要穿其他人的鞋子或使用他人的剪指甲刀。如果要去做美甲的话一定要检查服务员的工具是否是消毒干净的。

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近期，一项还未发表的报道，一种会导致裂谷热（Valley Fever）的真菌，可能会入侵大脑，带来未知的健康风险。

一般来说，裂谷热由名为粗球孢子菌的真菌引起，可通过空气感染。当人体吸入粗孢子球菌的孢子后，人体会逐步发展出严重的肺部损伤，以及多种症状（包括肺炎）。一些情况下，该真菌可能继续存活在人体中，并出现冬眠蛰伏，直到到达身体的特定区域，才"复活"过来。而且很可能该病毒能够扩散到人体的骨骼和脑部区域，并导致炎症的发生。

美国加州医生Samiollah Gholam博士则发现，该粗孢子球菌可以侵入人体脑部白质。通过检查1987到2014年间Gholam所在的Kern医学中心所接收的所有裂谷热真菌入侵神经系统的病例，他们发现了三例真菌入侵白质的案例，且这三位患者全为男性。如果该真菌入侵了脑部白质，将很难被检测到，只能通过检测脑脊液来确认。除了难以检测，该真菌入侵白质后，而且会造成未知的损伤，并带来难以预测的后果。这三个案例的患者在通过抗真菌治疗后都有所好转，如果未经治疗，可以确定致死率将是100%。

现在还不清楚，为什么在有的人体内，该真菌会在"冬眠"后被"复苏"，而在另外的人中则不会，可能的解释是不同人群的细胞的遗传物质不同。引起裂谷热的真菌最容易入侵中枢神经系统的地方是脑膜。即便裂谷热所导致的症状有时候可能不明显，但是该症状背后的真菌却是可能入侵大脑并导致严重后果。

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6. J immunol：真菌感染引发IL-27分泌负向调节T细胞活性

doi:10.4049/jimmunol.1501204



近年来，住院患者受到真菌感染的致病率与致死率都在不断上升。这可能是由于医学水平的进步，导致更多免疫力低下患者的出现。假丝酵母是一种常见的致死性真菌，每天受到假丝酵母感染的病例达到40-50万例。其中致死率高达46%-75%。假丝酵母在体内的定殖以及扩增依赖于其余宿主免疫细胞的相互作用。巨噬细胞，树突状细胞等表面表达的模式识别受体能够与真菌分泌的特定物质相互识别从而引发免疫反应。例如，真菌表面的beta-葡聚糖与甘露糖能够与免疫细胞表面的C-type lectin受体以及TLR2/TLT4等相互识别。最近研究发现，真菌的核酸物质以及几丁质能够被胞内含体上的TLR7/9以及胞浆中的NOD2等受体识别。这些受体的激活能够引发大量细胞因子的释放，进而引起Th1以及Th17细胞的活化。此前已经有许多研究针对C-type lectin受体以及TLR在相应假丝酵母感染中的作用。而针对NOD2的作用研究却并不多。

IL-27是IL-12家族成员之一，主要由抗原呈递细胞分泌，成熟形式为异源二聚体。它能够反向调控IL-2信号，从而限制T细胞的活性。此前研究发现热灭活的白色念珠菌能够引发IL-27的表达，但假丝酵母能够引起相同的效应并不清楚，IL-27是否参与了宿主抵抗假丝酵母感染的效应也不得而知。

为了研究这一问题，来自英国加的夫大学医学院的Selinda J. Orr课题组进行了深入研究，相关结果发表在最近的《Journal of Immunology》杂志上。

首先，作者分离了小鼠的BMDM以及BMDC并分别对此进行不同种类的假丝酵母刺激。结果显示，近平滑假丝酵母能够引发大量的IL-27的产生，之后，作者将该种真菌进行高温灭活处理，结果显示，灭火后的真菌不再能够引发IL-27的产生，这说明IL-27的表达依赖于真菌的侵染能力。

进一步，作者希望了解哪一类受体参与了该信号的激活。令人意外的是，TLR2/4都没有参与这一过程，而下游的MyD88则对IL-27的激活有关键作用。此外，细胞的吞噬能力也对此有关键性的影响。另一方面，TLR-7以及NOD-2对于细胞响应近平滑假丝酵母产生IL-27也具有关键性的作用。这些结果表明近平滑假丝酵母可能是通过细胞内吞作用进入胞内内含体或胞浆中，从而引发TLR-7或NOD-2的激活而引发的IL-27的分泌。

通过动态分析IL-27的分泌，作者发现：在真菌感染之后9-12小时，IL-27才有显著的上升。进一步，作者希望了解是否有其他分子介导了IL-27的分泌，实验结果显示：IFN-beta对于IL-27的分泌起到了信号传递的作用。

为了研究IL-27对于抗真菌感染的作用，作者使用IL-27受体缺失突变小鼠进行试验。结果显示：突变体小鼠在真菌清除能力上明显高于对照组，其炎症反应活性也明显高于对照组。进一步，作者发现突变体小鼠在受到感染后IFN-gamma的产生量明显高于对照组，这说明IL-27的缺失导致T细胞的活化能力的增强。

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7. 孕期女性应慎用抗真菌药物，否则容易流产



丹麦的研究者们指出：怀孕期女性如果因治疗阴道念珠菌病而口服抗真菌药物fluconazole的话，将会极大地提高流产的可能性。

研究者们发现：在3315名口服fluconazole药物的，怀孕7周到22周的女性中，有147名发生了流产；相比之下，13246名对照组孕妇中只有563名出现了流产。最终结果表明口服fluconazole将会提高1.48倍流产的风险。

同样，研究者们还发现口服该药物的孕妇中发生死胎的几率也显著高于对照组孕妇，但这一差异并不显著。该研究是由来自丹麦哥本哈根Statens Serum研究所流行病学系的Ditte M lgaard-Nielsen 医生等人做出，发表在《JAMA》杂志上。

"在更多的证据找到之前，我们还是要谨慎对待口服fluconazole的处方。尽管死胎的差异并不显著，但这一风险还需要进一步的确认"。

怀孕期间性激素分泌量的增多会导致引导念珠菌病的发生，有调查显示：美国范围内每十个孕妇中就有一个患有阴道念珠菌感染。虽然该类感染的治疗手段一般都是局部进行抗真菌药物处理，但口服fluconazole对于反复性感染以及严重的感染都是十分有效的，而关于其副作用却鲜有报道。

为了检测怀孕期间口服fluconazole是否导致流产或死胎。研究者们调查了丹麦全国范围内的新生儿、患者数据以及药物使用登记情况。他们选择怀孕7周的女性作为研究的起点，因为更早的怀孕迹象很难被准确检测。研究者们将检测对象以是否口服fluconazole 分为两组，并详细记录了他们的怀孕年龄，口服药物时的怀孕天数，并以此为标准选择相同孕龄的女性作为对照。该调查总共包括了1405663名女性。