Science：发现肠道共生菌阻断蚊子传播疟疾新策略

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国际权威学术期刊《科学》在线发表了中科院上海植物生理生态研究所王四宝研究组与美国约翰霍普金斯大学Marcelo Jacobs-Lorena研究组合作的研究成果：“利用工程肠道共生细菌助力蚊子抵抗疟原虫”（Driving mosquito refractoriness to Plasmodium falciparum with engineered symbiotic bacteria）。该研究首次发现了能在按蚊中代代相传的肠道共生细菌，成功构建了抗疟效应分子的高效分泌表达系统，攻克了驱动抗疟基因快速散播到整个蚊群的关键难题，为从源头上阻断疟疾传播提供了新“武器”。

蚊子作为媒介传播疟疾、登革热、黄热病和寨卡等多种重大传染病，严重威胁人类的健康。其中，以按蚊为传播媒介的疟疾最为严重，发病率和致死率始终居高不下。据世界卫生组织报告，全世界约一半人口面临疟疾风险，每年有2-3亿人感染，年死亡人数近百万，平均每1-2分钟就有一名儿童死于疟疾。疟疾主要发生在撒哈拉以南非洲、东南亚、拉丁美洲以及中东地区。2015年，91个国家和地区有持续性的疟疾传播。2014年我国报告疟疾病例3078例。伴随全球化和气候变暖，国际人员交流、出国劳务输出和货物流通的频繁，近年我国最致命的恶性疟病例以超过20%的速度增加，其中90%以上病例在境外感染后在国内发病。因此，疟疾是没有国界的传染病。

疟疾由受疟原虫感染的雌性按蚊通过叮咬传播。全球共有400多种按蚊，其中约有100种是疟疾的适宜传播媒介。蚊媒防制一直是阻断疾病传播的最主要措施。当前灭蚊手段仍然依赖化学杀虫剂，由于化学农药长期大量和不合理的使用，不仅污染环境、损害人类健康，还导致蚊虫抗药性在全球蔓延。同时，近年在大湄公河次区域5个国家（柬埔寨，老挝人民民主共和国，缅甸，泰国，越南）已发现疟原虫对青蒿素产生了耐药性。因此，研发新的对抗疟疾传播方法迫在眉睫。

王四宝表示，鉴于疟原虫需要在雌蚊肠道内完成有性生殖等复杂的发育过程后，才能通过雌蚊叮人吸血传递给人，因此杀灭按蚊肠道内的疟原虫可以阻断疟疾传播。虽然此前大量研究表明，经过遗传改良的蚊子或工程肠道菌表达抗疟效应分子能够杀灭按蚊肠道内的疟原虫，但这两种策略都面临一个巨大挑战—如何驱动抗疟基因快速渗透到整个蚊群中？

王四宝研究组成立于2012年，主要研究蚊虫和肠道微生物协同抗疟的机制。在最新的研究中，王四宝研究团队从按蚊体内分离到兼具垂直和水平传播能力的沙雷氏菌属新菌株AS1。深入研究发现，该共生菌不仅能由雄蚊通过交配水平传播给雌蚊，还可通过粘附在卵壳表面经雌蚊产卵垂直传给后代蚊虫，实现在蚊群中代代相传。此外，该共生菌可以在不同种类按蚊间传播。经过多年努力成功构建了抗疟效应分子高效分泌表达系统，使AS1成为活菌“疫苗”或抗疟药物的双重载体，能在多种按蚊肠道内高效特异地抑制或杀灭疟原虫，使按蚊成为无效疟疾媒介，从而在源头上切断疟疾传播。同时，该共生菌不影响蚊虫寿命，具有生态环境安全性。这项研究为抗疟基因快速散播到整个蚊群提供了安全高效的驱动系统，解决了如何驱动抗疟基因扩散到整个蚊群的巨大挑战，使肠道共生菌介导的阻断疾病传播新策略从实验室走向实际应用成为可能，具有广阔的应用前景。该项研究成果也为其它蚊媒传染病（登革热、寨卡等）和植物虫媒病害的防控开辟了新的思路。

王四宝向记者介绍，利用肠道共生菌介导的阻断疟疾传播新策略具有明显的优势：1）新共生菌AS1在按蚊种群中具有持续跨代传播的能力；2）该共生菌不影响蚊虫寿命，具有生态环境安全性；3) 蚊子吸血后，肠道共生细菌数量会成百上千倍地增殖，产生的抗疟效应分子也相应的显着增加；4）细菌的遗传改造比蚊子的遗传操作要简单得多，构建同时产生多个抗疟化合物的工程菌株简单易行，可避免或减少疟原虫产生抗性；5）共生菌在疟蚊中的散播不受按蚊种间或种群间存在生殖隔离的限制，便于将抗疟基因散播到不同种类的按蚊中；6）细菌大规模生产成本低廉，所需设备简单，便于在疟疾流行的欠发达国家推广应用；7）从源头上阻止蚊子传播疟原虫虫，为人类抗击疟疾提供新“武器”；8）与当前的蚊虫防治策略和综合治理计划具有很好的兼容性。

据悉，这项研究由王四宝研究组联合美国约翰霍普金斯大学、巴西里约热内卢大学等科研人员合作完成。该研究得到了中科院战略性先导科技专项、国家自然科学基金、中国科学院“百人计划”、美国国家过敏和传染病研究所和巴西国家科学委员会等项目资助。

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由疟原虫感染导致的疟疾让全世界大约2亿人患病，一年杀死40万人，其中大多数是非洲儿童。如今，蚊帐和杀虫剂是预防疟疾的主要手段。但是假如科学家们能够孵化出抗疟疾的蚊子，将会怎么样？

在两项新的研究中，研究人员报道生活在蚊子肠道中的有益细菌能够有助做到这一点---这两项有点偶然的发现，如果取得成功，也许有一天会提供一种新的方法来阻止疟疾。相关研究结果都发表在2017年9月29日的Science期刊上，第一项研究的论文标题为“Driving mosquito refractoriness to Plasmodium falciparum with engineered symbiotic bacteria”，论文通信作者为中国科学院上海植物生理生态研究员、博士生导师王四宝（Sibao Wang）博士和美国约翰霍普金斯大学疟疾研究员Marcelo Jacobs-Lorena。第二项研究的论文标题为“Changes in the microbiota cause genetically modified Anopheles to spread in a population”，论文通信作者为约翰霍普金斯大学布隆伯格公共卫生学院微生物学教授George Dimopoulos。

疟疾是由雌性的被称作按蚊的蚊子传播的：这种蚊子叮咬了一个受感染的人，随后致病性的疟原虫在它的肠道中孵化，它再通过叮咬其他人来传播这种感染。

人类、动物，甚至昆虫，都拥有一群健康的肠道细菌，即所谓的肠道微生物组。科学家们早就知道一些天然的蚊子肠道细菌能够攻击疟原虫。存在的障碍在于如何将这种保护传播到野外足够多的蚊子中，以便产生重要的影响。

在第一项研究中，Jacobs-Lorena团队发现了一种奇怪的细菌菌株，这种菌株很容易地在蚊子间传播。这种被称作Serratia AS1的细菌菌株生活在蚊子的肠道和卵巢中。不同于其他的蚊子肠道细菌的是，雄性蚊子在交配期间将这种菌株传播给雌性蚊子，而雌性蚊子能够将它传播给它们的后代。

通过遗传手段改变这种细菌菌株，让它们释放一些抗疟疾化合物就可在不伤害蚊子的情形下抑制疟原虫生长。这些研究人员给少量的蚊子喂食这些已准备好的菌株，让它们与实验室中正常的蚊子进行交配。足够确信的是，整个下一代蚊子都携带着抑制疟原虫的菌株。

在第二项新的研究中，Dimopoulos团队和王四宝团队取得一项更加奇怪的发现。他们改变蚊子的一个免疫基因，使得该基因更加活跃，从而协助蚊子更好地抵抗疟疾。

从某种角度而言，这种微小的基因变化也改变了蚊子正常条件下的肠道细菌，使得它们对配偶更有吸引力。Dimopoulos说，经过修饰的雄性蚊子开始寻找未经过修饰的雌性蚊子，而且未经过修饰的雄性蚊子则寻找经过修饰的雌性蚊子。

这一理论的原理在于抑制肠道细菌会改变蚊子的气味。无论进行何种解释，Dimopoulos实验室的一群蚊子在7年内都保持这种疟疾抵抗性。

未参与这两项研究的蚊子专家们称这些研究结果是有前景的。

美国德克萨斯大学医学分校病理学助理教授Grant Hughes（未参与研究）说，“鉴于不可能存在解决疟疾问题的杀手锏，我们需要在我们的武器库中寻找所有可用的工具来抵抗这种疾病。”

美国宾夕法尼亚州立大学昆虫学家Jason Rasgon（未参与研究）说，这些发现是激动人心的，这是因为它们不只是寻找更好的疟疾控制方法。他说，“这是基础蚊子生物学的一个新的领域---肠道微生物组如何影响蚊子的行为。”

在实验室有效果并不总是代表着在野外也有效果。明年，霍普金斯大学的这些研究人员希望尝试着在一种更加真实的环境中孵化抗疟疾的蚊子。

参考资料：

1.Sibao Wang, André L. A. Dos-Santos, Wei Huang et al. Driving mosquito refractoriness to Plasmodium falciparum with engineered symbiotic bacteria. Science, 29 Sep 2017, 357(6358):1399-1402, doi:10.1126/science.aan5478

2.Andrew Pike, Yuemei Dong, Nahid Borhani Dizaji et al. Changes in the microbiota cause genetically modified Anopheles to spread in a population. Science, 29 Sep 2017, 357(6358):1396-1399, doi:10.1126/science.aak9691

3.Mosquito gut bacteria may offer clues to malaria control

4.Promising results for two genetic weapons against malaria