梳理疟疾研究最新进展

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疟疾是经按蚊叮咬或输入带疟原虫者的血液而感染疟原虫所引起的虫媒传染病。寄生于人体的疟原虫共有五种，即间日疟原虫，三日疟原虫，恶性疟原虫、卵形疟原虫和诺氏疟原虫。一旦疟原虫通过蚊子叮咬进入人体，它们先在肝脏中增殖，随后侵入红细胞，在那里，它们导致所有的疟疾症状。疟疾能通过受感染的蚊虫叮咬传播，影响了世界上97个国家和地区。

疟疾每年会杀死约500000人，主要在撒哈拉以南非洲及南太平洋的热带国家。据统计，2015年疟疾感染了超过2亿人，杀死了约438000人，其中大部分为非洲的儿童。尽管这些数字看起来很庞大，但在与过去的15年的数据对比后，你会发现情况已经有了明显的好转。与2000年相比，蚊帐和杀虫剂的使用已经使得疟疾发病率降低了22%，同时，死亡率也降低了一半。世界卫生组织的全球技术战略针对疟疾设立了一个目标：在2020年前，要在至少十个国家彻底消灭疟疾，同时在其它流行疟疾的国家要将发病率降低40%。

疟疾被认为是最致命的疾病之一，是现代社会的一大威胁。想要"消灭"疟疾，我们还有很长的路要走。

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1.两篇Science揭示操纵蚊子肠道细菌有望控制疟疾传播
doi:10.1126/science.aan5478; doi:10.1126/science.aak9691

图片来自来自Yuemei Dong博士。

在两项新的研究中，研究人员报道生活在蚊子肠道中的有益细菌能够有助孵化出抵抗疟疾的蚊子--这两项有点偶然的发现，如果取得成功，也许有一天会提供一种新的方法来阻止疟疾。相关研究结果都发表在2017年9月29日的Science期刊上，第一项研究的论文标题为“Driving mosquito refractoriness to Plasmodium falciparum with engineered symbiotic bacteria”，论文通信作者为中国科学院上海植物生理生态研究员、博士生导师王四宝（Sibao Wang）博士和美国约翰霍普金斯大学疟疾研究员Marcelo Jacobs-Lorena。第二项研究的论文标题为“Changes in the microbiota cause genetically modified Anopheles to spread in a population”，论文通信作者为约翰霍普金斯大学布隆伯格公共卫生学院微生物学教授George Dimopoulos。

在第一项研究中，Jacobs-Lorena团队发现了一种奇怪的细菌菌株，这种菌株很容易地在蚊子间传播。这种被称作Serratia AS1的细菌菌株生活在蚊子的肠道和卵巢中。不同于其他的蚊子肠道细菌的是，雄性蚊子在交配期间将这种菌株传播给雌性蚊子，而雌性蚊子能够将它传播给它们的后代。

通过遗传手段改变这种细菌菌株，让它们释放一些抗疟疾化合物就可在不伤害蚊子的情形下抑制疟原虫生长。这些研究人员给少量的蚊子喂食这些已准备好的菌株，让它们与实验室中正常的蚊子进行交配。足够确信的是，整个下一代蚊子都携带着抑制疟原虫的菌株。

在第二项新的研究中，Dimopoulos团队和王四宝团队取得一项更加奇怪的发现。他们改变蚊子的一个免疫基因，使得该基因更加活跃，从而协助蚊子更好地抵抗疟疾。

从某种角度而言，这种微小的基因变化也改变了蚊子正常条件下的肠道细菌，使得它们对配偶更有吸引力。Dimopoulos说，经过修饰的雄性蚊子开始寻找未经过修饰的雌性蚊子，而且未经过修饰的雄性蚊子则寻找经过修饰的雌性蚊子。

这一理论的原理在于抑制肠道细菌会改变蚊子的气味。无论进行何种解释，Dimopoulos实验室的一群蚊子在7年内都保持这种疟疾抵抗性。

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2.Nat Med：免疫检查点抑制剂对于治疗疟疾感染十分关键
doi:10.1038/nm.4395

根据最近一项由来自爱荷华大学的研究者们做出的成果，一类组织免疫系统杀伤肿瘤细胞的分子对于抗疟疾免疫反应或许具有相同的作用。通过小鼠实验，作者证明通过在小鼠感染疟疾早期进行该分子的靶向阻断，能够起到快速清除疟疾的目的，同时也能够使得小鼠产生长期的免疫能力。

这类分子叫做CTLA-4，它是肿瘤的免疫检查点蛋白之一。在肿瘤的免疫治疗领域，CTLA-4是一类重要的药物靶点。在这项发表在《Nature Medicine》的文章中，作者发现Treg细胞表面会表达此类分子，并且起到免疫抑制的作用。

在大多数传染性疾病中，一类叫做Th的细胞能够激活与扩增，进而介导B细胞产生特异性的抗体以清除感染。记忆性的TB细胞会在感染清除之后长期性地存在，以有效打击再次入侵的病原体。

但对于疟疾来说并非如此。事实上，疟疾感染过程中会有一段期间Th细胞的扩增发生停滞，在这一关键的时间段内，研究者们发现Treg细胞则发生了扩增。当研究者们清除了被感染小鼠体内的Treg细胞之后，Th细胞的扩增得到了回复，而且能够更好地清除感染。进一步的研究则表明Treg细胞通过表达CTLA-4分子抑制了正常的免疫反应。通过阻断CTLA-4的活性，小鼠的抗疟疾免疫能力得到了升高，病原体的清除能力得到了增强。

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3.Lancet Infect Dis：“超级疟疾”在东南亚蔓延
doi:10.1016/S1473-3099(17)30524-8

越南、泰国和英国研究人员在2017年10月的《the Lancet Infectious Disease》杂志上刊文说，令主流疗法失效的“超级疟疾”正在东南亚传播，柬埔寨、泰国、缅甸、老挝和越南都已经出现疫情。研究人员警告，如不能得到有效控制，“超级疟疾”可能会进一步扩散传播。

文章详述了疟原虫是如何基因变异，从而对青蒿素、哌喹这些主流抗疟药产生抗药性的。“超级疟疾”最早于2007年在柬埔寨发现，随后扩散到泰国、老挝、缅甸，如今越南南部也报告出现了“超级疟疾”疫情。

在越南，对青蒿素类治疗药物产生抗药性的疟疾病例已经占到全部疟疾病例的三分之一。在柬埔寨某些地区，这一比例更是接近60%。

文章作者、英国牛津大学教授尼古拉斯·怀特指出，疟疾抗药性已成为公共卫生紧急状况，人们需要尽快解决这个问题。

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4.Clin Vac Immu：新型疟疾疫苗接种孕妇后会对胎儿起到保护效果！
doi:10.1128/CVI.00136-17

据发表在最近一期的《Clinical and Vaccine Immunology》杂志上的一项研究结果，来自马拉维共和国的一位母亲与婴儿产生了相同的针对疟原虫的抗体库，这表明通过对孕妇进行抗疟原虫的疫苗接种，能够对后代产生相同的保护效果。

孕妇的抗体能够通过胎盘的血管到达胎儿体内，因此能够为胎儿出生时提供保护。"在亚撒哈拉地区，疟疾感染现象十分普遍"，该文章的通讯作者，来自马里兰大学医学院的Miriam K. Laufer博士说道。

在这项研究中，作者分析了33名女性分娩时的血液样本，以及胎儿出生时的血液样本。之后研究者们发现婴儿的血清对任何抗原的反应性与母亲十分一致。这意味着怀孕期间母亲接种的疫苗对于胎儿的健康存在重要的影响。

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5.Integr Biol：新型疟疾检测技术能够几分钟内检测出疾病的严重程度
doi:10.1039/c7ib00039a

图片来源：Kerryn Matthews, University of British Columbia。

疟疾侵染机体的一种主要的方式就是分泌过量的、有毒的血红素，这种非蛋白成分能够在血液中快速累积，并且导致血红细胞出现氧代谢压力，进而提高其受破坏以及被清除的风险，即临床上所谓“溶血性贫血”的症状。

在这一研究中，来自UBC的研究者们发现血红细胞能够随着氧化血红素的积累变得更加脆弱。由于血红素的含量难以直接检测，因此对血红细胞状态的检测能够间接性地提供血红素诱导的氧代谢压力以及疟疾的恶化程度的标志。

为了快速且灵敏地检测血红细胞的状态，UBC的研究者们开发出了“多通路液相活塞”：这是一种简单的微流控设备，包含34个平行的微型通道，其中液相的压力能够受到精确地调节。

通过将血液注入上述设备，将血红细胞放置于不同的通道中，并且施加不同程度的压力直到细胞被挤得变形而通过通道为止。如果细胞足够硬的话那么将无论如何无法通过微型通道。这种设备能够在几分钟之内检测出不同患者血红细胞的柔韧性以及形变能力。

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6.Cell：最大规模基因功能分析揭示出很多潜在的抗疟疾药物靶标
doi:10.1016/j.cell.2017.06.030

在对疟原虫基因功能的首个有史以来大规模的研究中，来自英国韦尔科姆基金会桑格研究所等研究机构的研究人员发现疟原虫的成功归结于将它的基因组缩小到仅由必需基因组成。他们分析了这种疟原虫基因组中的一半以上的基因，结果发现三分之二的这些基因是它的存活所必不可少的。这也是迄今为止在研究过的任何一种有机体中发现的最大比例的必需基因。这些结果鉴定出很多潜在靶标可用于新的抗疟疾药物开发。对于这种很少理解的存在严重耐药性问题的疟原虫而言，这是一项重大的发现。相关研究结果发表在2017年7月13日的Cell期刊上，论文标题为“Functional Profiling of a Plasmodium Genome Reveals an Abundance of Essential Genes”。

科学家们已研究了一种被称作伯氏疟原虫（Plasmodium berghei）的疟原虫的基因，这些基因在它的复杂的多阶段生命周期的单个血液阶段中表达。在这项新的研究中，这些研究人员设计出一种新的方法来破译这种疟原虫的基因功能。他们敲除了2578个基因（占这种疟原虫基因组的一半以上），然后给每种基因敲除设计一个独特的DNA条形码。

这些研究人员随后利用下一代基因组测序技术对这些条形码进行计数，因而测量了每个基因修饰的疟原虫虫株的生长。如果被敲除的基因不是必需的，那么这种疟原虫数量激增，但是如果被敲除的基因是必需的，那么这种疟原虫就会消失。

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7.PLoS Pathog：重磅！科学家或有望开发出抗击疟疾的新疗法
doi:10.1371/journal.ppat.1006453



近日，一项刊登在国际杂志PLoS Pathogens上的研究报告中，来自弗朗西斯-克里克研究所（Francis Crick Institute）等机构的研究人员通过研究开发了一种有效减缓疟疾感染的新方法，相关研究或为新型抗疟疾药物的开发提供新的靶点，目前研究人员正在同制药公司合作开发新型疗法来应对耐药性疟疾的发展。

研究者Mike Blackman表示，疟原虫往往会藏身于红细胞中的内部小室中，其周围被多种蛋白质所包围，这就有点像一个被羊水包裹的胎儿一样；我们重点对一种名为SERA5的常见蛋白进行研究，我们推测该蛋白或许在疟原虫逃逸细胞的过程中扮演着关键角色。研究人员利用遗传学工具对疟原虫细胞中负责产生SERA5蛋白的基因进行敲除，随后在显微镜下对细胞进行延时拍摄观测细胞的变化，结果发现，相比正常疟原虫而言，被敲除基因的疟原虫破碎细胞的速度明显加快了，但很多疟原虫却误入歧途被困到了“路上”，这也就意味着这些疟原虫不太可能感染其它红细胞。

研究者Christine Collins说道，疟原虫在红细胞外不会存活太长时间，因此如果这些疟原虫“迷路”的话，在其有机会感染其它红细胞之前就很有可能死亡；我们发现，缺失SERA5蛋白的疟原虫逃逸并且感染其它新的红细胞的效率往往是正常疟原虫效率的一半。如今研究人员正在同GSK（葛兰素史克）的研究人员联合研究来观察是否SERA5或其控制的一种酶能够作为一种潜在的靶点来帮助开发新型抗疟药物。

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8.Nature：重磅！首次发现疟原虫能够感知宿主热量摄入来不断调整生长模式
doi：10.1038/nature23009

尽管疟疾每分钟都会杀死一名儿童，但大部分的感染者依然都能够存活，目前每年大约有2亿名疟疾感染新发患者，日前，一项刊登在国际杂志Nature上的研究报告中，来自里斯本药物分子研究所的研究人员通过研究发现了疟原虫的关键感染因子，这种感染因子能够帮助疟原虫感知并且适应宿主机体的营养状态，利用疟疾感染的小鼠模型进行研究，研究人员发现，减少30%卡路里摄入的小鼠机体中疟原虫的载量会发生明显下降。

每隔48个小时疟原虫都会在红细胞中复制再生，这项研究中研究人员首次通过研究发现，疟原虫的复制率依赖于宿主所消化的卡路里，这或许最终能够指示疟疾感染患者的预后表现情况。研究者Maria M. Mota表示，这项研究改变了我们对疟疾感染动态学变化的理解，同时对于开发有效应对疟疾感染的新型措施提供了新的思路。最初的调查结果让研究者们大吃一惊，曾经有好几个月研究者Mota对疟原虫快速适应宿主的模式表示吃惊。

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9.Science子刊：研究发现验血可预测疟疾治疗后的严重贫血风险
doi:10.1126/scitranslmed.aaf9377

法国巴黎笛卡尔大学等机构研究人员5日报告说，一种现有的疟疾血液诊断法经改造后，可用来预测疟疾患者接受青蒿素治疗后发生严重贫血的风险。

研究人员当天在美国《科学转化医学》杂志上报告说，全球约半数人口面临疟疾感染风险，青蒿素治疗将疟疾患者死亡率降至不到5%，但一些接受青蒿素治疗的患者会在痊愈后几周发生严重的迟发性溶血性贫血问题。

巴黎笛卡尔大学的帕帕·阿利翁·优素和同事对名为Binax NOW检测试剂盒的疟疾诊断方法进行了改造，用来检测接受青蒿素治疗的患者发生迟发性溶血的风险。这种方法所检测的是位于红细胞上一种被称为HRP2的疟疾蛋白残留物。研究人员利用95名孟加拉国疟疾患者和53名在非洲染病的法国患者的稀释血液样本，验证了它的有效性，其灵敏度达89%，特异度达73%。

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10.PLoS Pathog：重磅！科学家鉴别出治疗疟疾的潜在药物靶点
doi:10.1371/journal.ppat.1006396



日前，刊登在国际杂志PLoS Pathogens上的一篇研究报告中，来自墨尔本大学的研究人员通过研究开发了一种新技术来调查在啮齿类动物中诱发疟疾的疟原虫生命周期晚期阶段基因剔除后所引发的效应，相关研究或为后期阐明开发疟疾疗法的新型潜在药物靶点提供希望。

这项最新研究中，研究人员重点对伯氏疟原虫(Plasmodium berghei)的重要代谢过程进行了研究，这种疟原虫会在啮齿类动物中诱发疟疾，而且其常常用作小鼠机体的研究，该疟原虫机体中所发生的代谢过程需要一种名为亚铁螯合酶的基因（FC基因），该基因能够帮其产生名为血红素的化学物质。

文章中，研究人员开发出了能够表达FC基因，并且在蚊子宿主中良好发育的伯氏疟原虫，同时还开发出了表达FC基因，但一旦感染小鼠肝脏细胞后FC基因就会缺失的疟原虫混合体，研究人员通过遗传工程化操作就能够使得缺失FC的个体表达荧光标记物，从而就能够帮助研究人员有效鉴别。

缺失FC的疟原虫无法完成其在肝脏中的发育周期，这就表明，干扰血红素合成途径或许是一种靶向作用肝脏中伯氏疟原虫的潜在有效方法；利用荧光标记物的相同方法或许还能够在其它基因中使用，这就能够帮助研究人员鉴别出对疟原虫发育非常必要的其它代谢过程。利用荧光蛋白标记突变基因非常简单，其能够帮助研究人员追踪在整个疟原虫生命周期，并且仔细剖析疟原虫在肝脏发育阶段的表型。

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11.Sci Immunol：疟疾感染引发骨质流失
doi:10.1126/sciimmunol.aam8093

疟原虫感染引发的疟疾是危及生命的严重疾病，每年造成2亿人感染以及50万人死亡。在一些病例中，脑部感染，呼吸压力以及严重的贫血都会引发死亡。虽然大多数患者都能够最终康复，但目前有大量证据表明曾经患疟疾会对身体造成长期的影响，而其中的原因并不清楚。

如今，来日本大阪大学的研究者们利用小鼠的疟疾感染模型进行研究，发现大量的免疫激活以及疟原虫感染的副产物将会进入骨髓，并最终影响了骨质平衡。

“即使仅仅感染了一次疟疾，都会造成骨质的慢性流失”，该研究的通讯作者Coban博士说道。该文章的第一作者，博士研究生Michelle Lee称：“我们发现疟原虫的产物能够在骨髓中逐渐累积，最终造成骨质颜色加深，并破坏骨质代谢的稳态”。这些产物主要包括疟原虫色素等，它们会导致成骨细胞或成骨细胞前体中MyD88相关的炎症反应的发生，并导致RANKL的表达量的上升。研究者们通过给小鼠接种疟原虫色素缺陷型病原体，发现骨质流失的现象得到了缓解，因此验证了这一猜想。

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12.Science：单基因突变能够显著降低疟疾的感染风险
doi:10.1126/science.aam6393


研究者们最近发现了一类存在于血红细胞中的单基因的突变，这类突变能够帮助机体抵抗疟疾。这一发现能够帮助我们了解机体抵抗疟疾的作用机理，而且为新型疗法的开发也提供了思路。最近，由来自英国的研究者们对撒哈拉地区的原始部落中的几千人进行了全基因组的测序，用于寻找与疟疾有关的多种不同的血细胞标志物。

为了进入细胞，疟原虫进化出了许多种识别血红细胞表面受体的方式。进而能够帮助他们入侵。此外，疟原虫还能够产生一系列的蛋白由于与靶细胞表面的受体相连接。这些蛋白质也是目前特异性疫苗的研发思路。

到目前为止，我们已经鉴定出了十几种受体蛋白，其中包括决定我们血型的A.B蛋白。当然，并不是所有的疟原虫都识别相同的受体。而研究者们也试图搞清楚不同的受体与感染方式之间的关系，以便我们能够更好地预防与治疗疟疾。

在最近的这一研究中，作者们对数千名患有疟疾的人群以及正常人的基因组进行了测序，并进行了比较。之后，研究者们发现在血型糖蛋白基因的周围出现了多倍化的现象，而且复制的区域中出现了27处突变。

这些突变主要影响了撒哈拉人群的血细胞表面糖蛋白的构成，而其中一个特别的突变，即DUP4，伴随着对疟疾疾病的较强抵抗特性。携带该突变的人群患疟疾的几率要比其他人群低40%。

目前该基因突变对宿主抵抗疟疾感染的影响机制还不清楚，但研究者们认为它可能影响了GYPB-1异源二聚化的形成，进而影响了疟原虫的侵入。