梳理流感最新研究进展

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梳理流感最新研究进展
来自生物谷 Bioon.com


1.Science：开发出抵抗流感病毒的广谱抑制剂
doi:10.1126/science.aan0516

图片来自Ian Wilson实验室的Rameshwar U. Kadam。

在一项新的研究中，来自美国斯克里普斯研究所（TSRI）和比利时杨森研发公司（Janssen Research & Development）的研究人员设计出能够中和一系列流感病毒毒株的人工肽分子。这些设计的肽分子有潜力被开发为靶向流感病毒的药物。相关研究结果于2017年9月28日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Potent peptidic fusion inhibitors of influenza virus”。论文通信作者为TSRI结构生物学教授Ian Wilson和杨森研发公司的Maria J. P. van Dongen。

这些开发出的肽分子阻断大多数传播的第1组甲流病毒（group 1 influenza A virus）的传染性，包括H5N1，即在亚洲已导致上百人感染和死亡的一种禽流感病毒毒株；在2009～2010年导致全球流行病的H1N1猪流感病毒毒株。

这些研究人员设计了这些肽分子来模拟两种近期发现的“超级抗体（super-antibodies）”的病毒结合区域。已知这两种超级抗体能够中和几乎所有的甲流病毒毒株。抗体是一种大分子蛋白，它的生产成本很高，因此通过注射或灌注加以给送。然而，“这项研究开发的这些肽分子有潜力在未来成为作为丸剂加以给送的药物”。

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2.Vaccine：流感疫苗研究大突破！只需一针就能抵御流感病毒侵袭
doi:10.1016/j.vaccine.2017.08.013

季节性流感疫苗有点像当地的天气预报，根据地方的情况以及盛行风的方向，气象学家就能够预测未来的天气如何，而追踪流感“洲际旅行”的专家们也在从事着相似的工作；Meinig生物医学工程学院的研究人员David Putnam表示，流行病学家会监测东南亚地区流行的流感毒株，他们通常会选择三种或四种，而且还会预测流感流行毒株是哪些？

通常情况下这些研究者的预测是准确的，但有时候也会出错，由于流感病毒蛋白的突变每年所研发的疫苗也并不尽相同；但流感病毒的特定蛋白并不会发生改变，刊登在国际杂志Vaccine上的一篇研究报告中，研究人员就对流感病毒其中一种名为Matrix-2 (M2)的保守蛋白进行研究，将其置于一种纳米级别的缓释“胶囊”中，从而开发出了一种能够有效抵御新甲型流感(H1N1)流行的速效、持久多菌株疫苗。

这种胶囊是细菌的外膜囊泡（OMV），其是一种基于膜的纳米结构，利用，致病性的大肠杆菌所开发。甲型流感病毒常常能够移动靶点，年复一年地发生着变化，而且还能够演变成为大流行，并且在大范围内进行传播，进而使得人群处于疾病风险之中；文章中，研究人员利用OMVs的多样性开发出了一针接种型疫苗（a single-shot vaccine）；OMVs常常能够有效抵御其它多种致死性的病原体。

从进化角度来讲，M2蛋白通常存在于鸟类、猪和人类的流感序列中，因此研究人员利用来自鸟类的两种序列、来自猪及人类的一种序列，将其组装形成一种多靶点抗原，研究者Putnam表示，菌株来自人类的毒株会发生突变，但我们至少知道这些突变是哪里来的。研究人员发现，与典型的8周多针疫苗接种体系相比，当接种新型疫苗后，感染甲型流感病毒的小鼠仅在4周内就能够产生高水平的抗体，而且这种保护效应比较持久，6个月后，所有接种OMV疫苗的小鼠都在致死性的甲型流感病毒感染中存活下来了。

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3.PNAS：重磅！科学家有望开发出通用型流感疫苗！
doi:10.1073/pnas.1707950114

图片来源：Rockefeller University。

近日，一篇刊登在国际杂志PNAS上的研究报告中，来自洛克菲勒大学的研究人员通过研究设计了一种新型策略，或能改善当前的流感疫苗更好地保护机体抵御不断变异的流感病毒，如果这项研究成功的话那么人们或许就能够明显减少流感疫苗的注射。

研究者Taia T. Wang博士表示，我们拥有一种简单直接的方法来开发广谱性的保护性流感疫苗，当前的流感疫苗能够保护机体抵御三种或四种特殊的流感病毒，这些流感病毒就是科学家们预测可能在特殊流感季节中流行的毒株；然而在一项最新的实验中，研究人员发现，他们能够改变这种疫苗来保护小鼠抵御另外两种病毒的侵袭，其中一种流感病毒很有可能引发全球性的疫情爆发，同时研究人员认为，设计一种简单通用的疫苗来保护人们抵御所有引发流感的病毒似乎非常重要。

早期实验中，研究人员发现，当注射流感疫苗后不久，对疫苗产生最佳反应的人们机体中就会产生较高水平的免疫蛋白，即抗体，这些抗体的表面结构会发生重要的改变。相比直接抵御病毒而言，这些改变后的抗体能够扮演一种特殊信号促进免疫系统产生能够锁定病原体的抗体。

文章中，研究人员Jad Maamary及其同事利用类似改变的抗体来支持常规流感疫苗的开发，在近期的实验中，他们发现，这种新型被改进后的疫苗能够保护小鼠抵御多种流感病毒的侵袭，比如H1N1、H5N1以及能够潜在引发大流行的禽流感病毒等。

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4.Nat Immunol:病毒感染可以治疗自体免疫疾病
doi:10.1038/ni.3837

抗体是抵抗病毒或细菌入侵机体的关键武器，它通过中和病原体的方式发挥作用。然而，随着机体在针对感染产生更加有效的抗体的同时，也会产生结合能力更加强的自体免疫性抗体分子，从而引发类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮以及多发性硬化等等。

最近，来自阿拉巴马大学伯明翰分校医学院的助理教授André Ballesteros-Tato等人则针对这一问题进行了深入了研究。在发表在《nature immunology》杂志上的一篇文章中，Ballesteros-Tato等人利用小鼠模型研究了免疫系统抑制自体免疫疾病的调节机制。通过给小鼠接种流感病毒，作者发现小鼠免疫反应的后期会产生一种特异性的免疫细胞，即T滤泡调节性细胞（TFR）。这些细胞能够抑制自体免疫抗体的产生，但同时不会对抗病毒免疫反应有任何影响。

滤泡调节性T细胞相比调节性T细胞（Treg）是此前了解较少的细胞类群。UAB的研究者们发现这两类细胞在病毒感染过程中的作用并不相同。众所周知，IL-2在免疫反应发生时会有显著的升高，并且能够刺激常规Treg的增殖。在小鼠实验中，作者发现这类细胞的数量在感染一星期之后达到了顶峰。然而，作者发现IL-2信号则会抑制TFR的表达，其中Blimp1起着关键的作用：Blimp1能够抑制Bcl-6的转录活性，进而抑制TFR的表达。

当流感病毒数量得到控制以及IL-2的水平降低之后，一些Treg细胞表面CD25（IL-2的受体）的表达量开始下降，这些细胞Bcl-6的转录活性升高，进而向TFR方向分化，并且在感染30天之后达到了顶峰。TFR细胞能够迁移至淋巴结的滤泡中，帮助B细胞基因重排产生更加强的抗体。

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5.Vaccine：新研究认为流感疫苗与流产存在关联引质疑
doi:10.1016/j.vaccine.2017.06.069; doi:10.1016/j.vaccine.2017.08.038

近日，网络头条充斥着将流感疫苗与流产相关联的消息。美国《华盛顿邮报》称，一项新研究中“潜在关联的暗示”可能导致对疫苗安全性的质疑。该文章作者之一是威斯康星州马斯菲尔德研究所广受尊敬的流感研究者Edward Belongia，他同时担任美国免疫接种问题咨询委员会主任。

这项小规模研究发现，两年内接种含有一种特定病毒株流感疫苗的女性存在流产的几率略高一些，研究中充满了“可能”“或许”“或者会”等词汇。研究人员自己也强调了这项新工作的“重要”局限。

研究人员称：“这种交互作用并非先验假设；其结论是在各种亚群组小规模女性中经事后分析产生的。”最令人信服的研究往往是先有假设，然后跟踪干预前后的大规模群体以验证它是否站得住脚。这项研究对比了485名发生流产的女性和485名未发生流产的女性，然后根据年龄将她们分为次一级的群组。

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6.eLife：麻省理工学院发现如何减缓流感病毒进化新方法
doi:10.7554/eLife.28652
C:\Users\SWZP\Desktop\20171016234956628
流感病毒携带了 8 个基因组片段，这些片段全部都是由 RNA 编码的。其中，病毒研究人员对血凝素蛋白（Hemagglutinin Protein）的基因很感兴趣。这种蛋白存在于病毒包膜表面，与受感染的宿主细胞相互作用。大多数流感疫苗都针对这种蛋白质来防止病毒入侵。但是因为病毒蛋白可以迅速进化，使原有疫苗失去目标，所以这些疫苗必须每年更新才能跟上蛋白质进化的速度。

这种快速的进化给病毒本身也带来了挑战。当蛋白质发生突变的时候，这些蛋白质可能无法折叠成细胞所需要的形状，从而不能执行原本的功能。早前，MIT 生物学教授 Susan Lindquist 的开创性研究表明，在许多生物体内，内源性蛋白质的进化依赖于生物体内的分子伴侣（chaperone）。分子伴侣可以帮助突变蛋白质折叠成正确的形状。

在这项研究中，MIT 研究小组调查了病毒是否可以利用宿主的分子伴侣来帮助自己进化。

热休克蛋白（heat shock protein）是一种关键的分子伴侣蛋白。为了证明他们的假设，研究人员通过抑制细胞内热休克蛋白 hsp90，生成了一组具有低蛋白折叠活性的细胞。而在另一组细胞中，他们使用了早前 Shoulders 开发的化学遗传方法，提高了这些细胞内分子伴侣的数量，从而创造了一个具有高蛋白折叠活性的细胞环境。

随后，他们用一种流感病毒感染了这两组细胞以及一组具有正常蛋白质折叠活性的细胞，然后让病毒进化了将近 200 代。他们发现，相比于在具有低蛋白折叠活性的细胞中，这种病毒在有高蛋白折叠活性的细胞中进化得更快。

“这一发现表明，当你的热休克反应被激活的时候，流感病毒会很快获得可以对它有益的新特性。但是当你有关键的分子伴侣被抑制的时候，流感的进化就会慢下来了”，Shoulders 说道。

他们发现，流感病毒的快速进化部分依赖于它们可以利用受感染宿主细胞的一些机制的能力。具体来讲，是依赖于宿主细胞内的分子伴侣。流感病毒常常利用这类蛋白令自身突变的病毒蛋白正确折叠并发挥正常作用。而当病毒无法从宿主的分子伴侣那里得到帮助时，它们的进化速度就会比平常可以得到分子伴侣帮助的时候缓慢的多。

结果表明，干扰宿主细胞中的伴侣分子有助于防止流感病毒对现有药物以及疫苗产生耐药性。

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7.Cell Host Microbe：复旦发现H7N9禽流感新抗体 可保护小鼠不被感染
doi:10.1016/j.chom.2017.08.011

H7N9禽流感药物研发取得重要进展。9月29日，澎湃新闻记者从复旦大学获悉，该校基础医学院应天雷课题组，发现了可靶向H7N9禽流感病毒新表位的高活性抗病毒全人源抗体m826。

据研究团队介绍，m826抗体是从一个超大型天然全人源抗体库中筛选得到的。该抗体具有独特的作用机制：其通过靶向H7N9禽流感病毒血凝素上的一个新表位，不直接中和病毒，而是诱发很强的ADCC活性，从而招募天然杀伤细胞等免疫细胞，来消灭病毒及被病毒感染的细胞。

进一步的动物实验证明，m826抗体无论用于预防或治疗，均可完全保护小鼠不被高剂量禽流感病毒感染，具有很强的体内抗病毒活性。

此外，该抗体还是一种天然的“胚系”抗体，几乎没有经过任何体细胞突变。研究人员不仅可在H7N9感染康复后的病人体内找到与m826抗体类似的抗体序列，还可以在健康人、婴儿体内找到极类似的抗体。

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8.Lancet infect dis：对于流感，奥司他韦、金刚烷胺和利巴韦林联合疗法竟不比奥司他韦单一疗法的效果好！
doi:10.1016/S1473-3099(17)30476-0

尽管已经建立了长期的疫苗接种计划和通过审批的抗病毒药物，但流感仍具有很大的社会经济和健康影响。临床前数据表明联合抗病毒疗法比单纯用奥司他韦治疗流感效果更好。

现研究人员进行一随机双盲多中心的2期试验，多个国家的50个医疗单位探究奥司他韦、金刚烷胺和利巴韦林联合方案与奥司他韦单一疗法针对流感的疗效差异。招募年满18岁的并发症风险增加的流感患者，随机分组（1：1），一组予以奥司他韦（75mg）、金刚烷胺（100mg）和利巴韦林（600mg）联合疗法一组予以奥司他韦单、安慰剂（与金刚烷胺、利巴韦林匹配）；口服 2/日 持续用药5天；随访28天。受试者经中心实验室通过鼻咽部样本确诊流感，并至少接受一剂量药物治疗。主要结点：第3天鼻咽部试子中可用PCR检测出病毒的患者的比例。

2011年3月1日-2016年4月29日，共招募633位志愿者（联合抗病毒疗法316人、单一疗法317人）。394位（联合组200位、单一组194位）符合主要分析。联合治疗组和单一疗法组分别有80例（40.0%）和97例（50.0%）在第3天检测出病毒（平均差10.0% 95%CI0.2-19.8，p=0.046）。常见副作用是胃肠反应：主要是恶心（联合组12% vs 单一组11%）、腹泻（10% vs 11%）、呕吐（7% vs 4%）。在多个临床次要结点则没有明显差异（如症状持续的中位时间，4.5天vs4.0天，p=0.21）。单一疗法组有一例年长志愿者于第13天死于心血管意外，经鉴定与研究干预无关。

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9.Drug Safety：含有佐剂的（AS03）A / H1N1 2009流感疫苗和实体器官移植排斥
doi:10.1007/s40264-017-0532-3

近日，国际杂志 《Drug Safety》上在线发表一项关于含有佐剂的（AS03）A / H1N1 2009流感疫苗和实体器官移植排斥的系统信号评估和经验教训，通过本研究，研究人员调查了（AS03）A / H1N1 2009流感疫苗免疫后的实体器官移植（SOT）排斥反应的信号。并回顾了潜在的免疫机制，进行了定量分析。探讨了药物流行病学研究的可行性。

研究总体结果，包括药物流行病学研究的数据，支持SOT受体中含有佐剂（AS03）流感疫苗接种的安全性。研究的经验教训突出了调查疫苗和潜在相关不良后果之间合理的生物机制的重要性，以及为安全信号调查选择适当的研究环境和设计的重要性。

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10.NEJM：2015-2016年流感病毒疫苗的效果调查
doi:10.1056/NEJMoa1700153

透射电镜下的H3N2病毒。图片来源：美国疾病控制和预防中心。

2015-2016年间用于减毒活流感疫苗的A（H1N1）pdm09病毒株发生了变化，因为该疫苗2013-2014年治疗儿童流感无效。本研究旨在使用流行性感冒病毒亚单位疫苗效能网来评估这种改变的效果，作为2015-2016年流感疫苗效果评价的一部分。

研究共纳入了6个月及以上因急性呼吸道疾病而就诊的患者。使用试验阴性设计，研究人员评估了疫苗有效性为(1−OR)×100，其中OR是接种疫苗与未接种疫苗患儿流感病毒测试阳性的比值比。计算灭活疫苗和减毒活疫苗的单独评估。

结果研究共纳入了6879名受试者，1309（19%）名流感病毒测试阳性，主要为A(H1N1)pdm09 (11%)和流感 B (7%)。流感冒病毒对流感的有效性为48%（95% CI，41-55，p＜0.001）。2-17岁的患者，流感灭活疫苗的有效性为60%（95% CI，47-70；P＜0.001），减毒活疫苗并未发现有效（疫苗的有效性5%；95% CI，−47~39；P = 0.80）。针对A(H1N1)pdm09的灭活疫苗的有效性为63%（95% CI，45-75；P＜0.001），减毒活疫苗为-19%（95% CI，−113~33；P = 0.55）。

总之，该调查研究发现，2015-2016年间，流感疫苗可降低患流感的风险。然而，减毒活疫苗被发现在儿童患者中无效。因为自2015-2016年用于减毒活疫苗的 A（H1N1）pdm09病毒并未改变，因此免疫接种咨询委员会临时建议2016-2017年流感季不要使用减毒活疫苗。