2017年度巨献：肠道微生物组重磅级研究TOP20解读

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1.Nature：开创肠道微生物组研究新时代！新方法鉴定出导致结肠炎的肠道细菌
doi:10.1038/nature25019




在一项新的研究中，来自美国哈佛医学院的研究人员清除了微生物研究领域的一个重大的障碍：他们设计出并成功地使用一种方法来梳理肠道细菌与疾病之间的因果关系。他们说，这种被称作微生物组三角测量（microbial triangulation）的方法可能并不仅仅是推动微生物组和疾病之间的关联性研究，而且也可能会阐明这两者之间真正的因果关系。相关研究结果于2017年12月6日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Moving beyond microbiome-wide associations to causal microbe identification”。

这些研究人员首先利用两组小鼠开展研究。一组小鼠与人肠道微生物组一起进行培育，因而它们携带着通常存在于人肠道中的微生物。另一组小鼠携带着正常的小鼠肠道微生物组。当他们给这些小鼠注射一种触发肠道炎症（即结肠炎）的化合物时，携带着人肠道细菌的小鼠免受这种疾病的影响。然而，携带着典型的小鼠肠道细菌的小鼠出现了严重的症状。

接下来，这些研究人员将所有的小鼠放在同一个生活空间里。仅仅短短的一天共同生活就导致它们对这种疾病作出的反应发生显著的变化。起初抵抗结肠炎的小鼠开始显示出较为严重的症状，而易患上结肠炎的小鼠越来越强地抵抗这种疾病的影响，产生的症状也比较温和。这种概念验证研究表明在共同的生活空间中发生的肠道细菌交换能够导致这些小鼠应对这种疾病的能力发生变化。

调节疾病的微生物隐藏在每只小鼠中存在的数百种肠道细菌物种中。但是考虑到每组小鼠在它们的肠道中存在着700～1100种细菌物种，科学家们如何能够鉴定出真正地在结肠炎中发挥重要作用的那种细菌呢？为此，Kasper和Kasper首先分析每组小鼠中的每只小鼠的肠道微生物组成，比较它们在共享相同的生活空间之前和之后的肠道微生物谱。为了鉴定出微生物嫌犯的身份，他们研究了数量稀少或丰富的微生物，并追踪它们与结肠炎严重程度之间的关系。换言之，他们推断致病性微生物的数量会这种疾病的严重程度升高或下降。仅有一种微生物群体符合这种情形---一类被称作毛螺菌科（Lachnospiraceae）的细菌，即一类通常在人类肠道和其他的哺乳动物肠道中发现的细菌。

为了查明毛螺菌科中的哪种细菌调节对结肠炎作出的反应，这些研究人员分离出一种细菌物种，并将它移植到易患结肠炎的小鼠中。为了进行比较，他们也将来自不同细菌科的细菌物种移植到这些小鼠中。唯一能够保护这些易患结肠炎小鼠免受这种疾病攻击的细菌是一种之前从未被描述过的微生物，它是这些研究人员从接受过人粪便移植的小鼠肠道（它们因而具有人肠道微生物组）中分离出的。显著的是，这种细菌并不存在于具有小鼠肠道微生物组的小鼠中。鉴于它的免疫保护性质，Kasper和Surana将这种新发现的细菌命名为Clostridium immunis。

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2.Science：如何对粪便菌群移植进行监管？
doi:10.1126/science.aaq0034

来自美国马里兰大学的一小群研究人员在Science期刊上发表了一篇标题为“Improving regulation of microbiota transplants”的政策论坛论文，概述了当前对粪便菌群移植（fecal microbiota transplant, FMT）的监管状态。在这篇论文中，他们描述这种移植的性质，为何和如何使用它，以及政府试图监管它的方法。

粪便菌群移植（FMT）指的是将来自一个人（即供者）的粪便样品转移到另一个人（即受者）的体内以便希望改善受者的肠道生物群落。FMT既能够像灌肠剂那样简单地将粪便样品注射到肛门中，也可通过插入一根管子，将粪便样品更深地注射到体内。随着人们在接受一轮抗菌剂注射来消灭不需要的感染之后寻求替换必需的肠道细菌，FMT变得越来越普遍。

在某些情形下，FMT成为让一个人恢复健康的唯一手段---比如，遭受艰难梭菌感染（Clostridium difficile infection, CDI）的患者没有其他的治疗选择。CDI是在一轮抗生素治疗清除了天然的肠道生物群落之后通常会发生的肠道感染，如果不及时治疗，它可能是致命的。不幸的是，正如这些研究人员在这篇论文中注意到的是，寻求这种治疗的患者能够遇到意想不到的障碍---如今FMT受到美国药品食品管理局（FDA）等机构的监管，这是因为捐赠的粪便样品当前被放置在粪便库中，而这些粪便库像血库那样必须遵守旨在保证公众安全的规则。

但是，这些研究人员问道，粪便样品应当像血液样品那样加以处理？一些人认为它们应当像组织样品那样加以处理，这将会增加新的监管。还有一些人建议仅作为另一种药物对它们进行监管。他们指出，最终的结果是这整个行业并没有得到很好的界定，这对需要这种治疗的患者或担心迄今为止仍不知道的副作用的监管机构来说并不是最佳的。更严峻的问题是获得粪便样品的简易性---比如，患者可能仅选择来自其亲属的一袋粪便。而且如果监管成为障碍的话，并不难以看到一些患者会自行进行处理，这实际上可能会伤害他们自己。

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3.Cell：肠道细菌有望延缓衰老，提高动物寿命
doi:10.1016/j.cell.2017.05.036

利用源自肠道细菌的补充物延缓衰老过程可能有朝一日是可行的。来自美国贝勒医学院和德克萨斯大学休斯顿健康科学中心的研究人员在秀丽隐杆线虫中鉴定出延长寿命、也延缓肿瘤进展和 β-淀粉样蛋白堆积的细菌基因和化合物。β-淀粉样蛋白是一种与阿尔茨海默病相关联的化合物。相关研究结果发表在2017年6月15日的Cell期刊上，论文标题为“Microbial Genetic Composition Tunes Host Longevity”。

为了探究单个细菌基因对秀丽隐杆线虫寿命的影响，Wang与贝勒医学院分子与人类遗传学副教授Christophe Herman博士和专门开展细菌遗传学研究的其他同事们合作开展研究。他们采用了一 种完整的大肠杆菌基因缺失文库；一组大肠杆菌集合，每种大肠杆菌缺失将近4000个基因中的一个。Wang说，“我们给秀丽隐杆线虫喂食每种突变细菌，然后研究这些线虫的寿命。在我们测 试的将近4000个细菌基因中，29个基因当缺失时会增加这些线虫的寿命。12种突变细菌也会阻止这些线虫发生肿瘤生长和β-淀粉样蛋白堆积。”

进一步的实验表明一些突变细菌通过作用于这些线虫中的一些已知与衰老相关的过程增加寿命。其他的突变细菌通过过量产生荚膜异多糖酸（colanic acid）增加这些线虫的寿命。当这些研 究人员给秀丽隐杆线虫提供纯化的荚膜异多糖酸时，这些线虫也活得更长。荚膜异多糖酸也在实验室果蝇和在实验室培养的哺乳动物细胞中表现出类似的影响。

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4.Science：肠道微生物决定着食物对肠道的影响
doi:10.1126/science.aag2770

日前，哈佛大学的研究人员报道，除了肠道微生物本身，它们的基因同时还会编码各种酶，这些酶的存在扩大了肠道微生物可消化物质的“名单”。例如现在研究较多的碳水化合物活性酶， 包括糖苷水解酶和碳水化合物酯酶等等，可以帮助我们消化复杂的糖类，让我们的身体不再需要额外进化出能够降解饮食中各种多糖所需的复杂酶系统。

我们每天吃的食物都需要肠道微生物来处理，从中“提取”营养物质和能量。每个人对食物中成分的转化和吸收有很大的“个体差异”，这大致是由于肠道微生物及相关酶的不同。

有些人的肠道中有一种产粪甾醇真细菌（Eubacterium coprostanoligenes），它能将胆固醇分解为不能被吸收的粪甾醇，随着粪便排出体外，粪甾醇的比例能达到50%。这就意味着，肠道内 有产粪甾醇真细菌的人吃下高胆固醇食物后吸收的部分比其他人要少一半。

除此之外，我们熟知的烤肉致癌也和肠道微生物脱不了干系。在烤制过程中，会产生一类统称为杂环胺的致突变（致癌）物质，它能够诱导基因突变、DNA断裂或染色体畸变等。而有研究发现 ，我们肠道中大肠杆菌携带的uidA基因可以编码β-葡萄糖醛酸糖苷酶，这个酶的存在会使杂环胺的毒性提高3倍！而uidA突变后的大肠杆菌则无法产生这种酶，降低了杂环胺致癌的可能性。

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5.Science：重大发现！在肠道上皮内，罗伊氏乳杆菌诱导促进耐受性的T细胞产生
doi:10.1126/science.aah5825

图片来自Martha Sexton/public domain。

免疫细胞在肠道中巡逻，确保隐藏在我们吃的食物中的有害细菌不会入侵人体。能够触发炎症的免疫细胞与促进免疫耐受性的免疫细胞处于平衡，从而在不会让敏感组织遭受损伤的情形下保 护人体。当这种平衡过于偏向炎症时，炎症性肠病就会产生。

如今，在一项新的研究中，来自美国华盛顿大学医学院和普林斯顿大学的研究人员在肠道中携带一种特定细菌的小鼠体内发现一类促进耐受性的免疫细胞。再者，这种细菌需要色氨酸来触发 这些免疫细胞的出现。相关研究结果于2017年8月3日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Lactobacillus reuteri induces gut intraepithelial CD4+CD8αα+ T cells”。

这些研究人员发现当小鼠从一出生就在无菌环境下生活时，因缺乏肠道微生物组，它们不会产生这类促进耐受性的免疫细胞。当将罗伊氏乳杆菌引入到这些无菌小鼠的体内时，这些免疫细胞 就产生了。

为了理解罗伊氏乳杆菌如何影响免疫系统，这些研究人员在液体中培养罗伊氏乳杆菌，随后将少量的这种含不含细菌的液体转移到从小鼠体内分离出的未成熟的免疫细胞，即CD4+ T细胞。这 些未成熟的免疫细胞通过下调转录因子ThPOK变成促进耐受性的免疫细胞，即CD4+CD8αα+双阳性上皮内T细胞（CD4+CD8αα+ double-positive intraepithelial T lymphocytes, 简称DP IEL），并且这些DP IEL细胞具有调节功能。当从这种液体中纯化出活性组分时，他们证实它是色氨酸代谢的一种副产物，即3-吲哚乙酸。

当这些研究人员将小鼠食物中的色氨酸数量增加一倍时，DP IEL细胞的数量增加大约50%。当色氨酸水平下降一半时，DP IEL细胞的数量也下降一半。

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6.Science：揭示膳食纤维如何有助肠道保持健康
doi:10.1126/science.aam9949; doi:10.1126/science.aao2202

在一项新的研究中，来自美国加州大学戴维斯分校的研究人员发现肠道细菌消化膳食纤维产生的副产物如何作为合适的燃料协助肠道细胞维持肠道健康。

这项研究是比较重要的，这是因为它鉴定出一种让肠道菌群再次恢复平衡的潜在治疗靶标，同时让人们更进一步了解肠道菌群和膳食纤维之间的复杂相互作用。相关研究结果发表在2017年8月 11日的Science期刊上，论文标题为“Microbiota-activated PPAR-γ signaling inhibits dysbiotic Enterobacteriaceae expansion”。在发表在同期Science期刊上的一篇标题为“Gut cell metabolism shapes the microbiome”的观点类型（Perspectives）论文将肠道细菌描述为体内抵抗潜在传染因子（如沙门氏菌）的防御系统中的“搭档”。

肠道细菌代谢可消化的膳食纤维，产生短链脂肪酸，这就指示大肠道内壁上的细胞最大化消耗氧气，因而限制扩散到肠腔（肠道内与被消化的食物直接接触的开放空间）中的氧气数量。

论文第一作者、加州大学戴维斯分校医学院医学微生物与免疫学助理教授Mariana X. Byndloss说，“令人关注的是，能够降解膳食纤维的有益肠道细菌不能在富含氧气中的环境中存活下来， 这意味着我们的肠道菌群和肠道细胞一道形成一种维持肠道健康的良性循环。”

这项新的研究鉴定出宿主受体过氧化物酶体增殖物激活受体γ（peroxisome proliferator receptor gamma, PPARg）是负责维持这种保护循环的调节物。

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7.Nature：肠道菌群分泌药物分子可调节肠道与免疫系统健康
doi:10.1038/nature24661

根据最近发表在《Nature》杂志上的一篇文章，作者通过阻断生孢梭菌降解色氨酸的功能，发现小鼠血液中一种特定的分子的水平受到了影响。进一步，作者发现小鼠的免疫系统以及肠道的 稳态发生了显著变化。

作者发现产包梭菌能够降解色氨酸产生IPA。他们总共鉴定出了12种出现在这一过程中的分子，其中9中在血液中有积累，而其中仅仅有三种是由细菌分泌的。进一步，作者发现了产包梭菌进 行色氨酸代谢活动的必须基因，fldC。

之后，作者给无菌小鼠接种野生型或IPA缺陷突变体的产胞梭菌。结果显示，野生型细菌定植能够导致小鼠血液中IPA的浓度上升到80uM，而突变体细菌定植则检测不到任何细菌。最后，作者 发现IPA浓度的下降会导致免疫细胞数量的上升，包括中性粒细胞、单核细胞、记忆T细胞等等。此外作者发现突变体细菌定植会导致小鼠产生肠道炎症反应。

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8.Science：震惊！肠道细菌影响免疫疗法抵抗上皮性肿瘤的效果
doi:10.1126/science.aan3706


在一项新的研究中，来自法国的一个研究团队分析了249名接受了抗PD-1免疫治疗的肺癌、肾癌等多种上皮性肿瘤的患者，其中有69名患者在免疫治疗开始之前或刚开始时，接受了抗生素治疗 。他们发现这些接受抗生素治疗的患者对这种免疫治疗药物产生原发耐药性，很快就出现癌症复发，而且具有更短的存活期。这就说明抗生素治疗极大地影响免疫治疗的效果：抗生素抑制这种免疫治疗药物给晚期癌症患者带来的临床益处，而且这种原发性耐药是由于异常的肠道微生物组组成导致的。相关研究结果于2017年11月2日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Gut microbiome influences efficacy of PD-1–based immunotherapy against epithelial tumors”。

为了寻找其中的因果机制，这些研究人员对这种免疫疗法作出反应的癌症患者和未作出反应的癌症患者的肠道微生物组进行比较。他们发现一种被称作Akkermansia muciniphila的有益细菌的 相对丰度与癌症患者对这种免疫疗法作出的临床反应相关联。在此之前，人们已发现这种细菌具有预防肥胖和糖尿病的作用。在这项新的研究中，他们发现它能够增强这种免疫疗法的效果。

随后，这些研究人员将来自对这种免疫疗法作出反应的癌症患者和未作出反应的癌症患者的粪便微生物组移植到无菌的或者接受抗生素治疗的小鼠体内，发现那些接受来自对这种免疫疗法作 出反应的癌症患者的粪便微生物组移植的小鼠对这种免疫疗法作出的反应得到更好的改善。此外，那些接受未作出反应的癌症患者的粪便微生物组移植的小鼠口服这种有益细菌补充剂后也能 够通过将CCR9+CXCR3+CD4+ T细胞招募到肿瘤床中，以一种依赖于IL-12的方式恢复对这种免疫疗法作出的反应。这些结果再次表明肠道微生物组调节着癌症免疫疗法的效果。

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9.Science：震惊！肠道细菌调节黑色素瘤对免疫疗法作出的反应
doi:10.1126/science.aan4236

在一项新的研究中，来自美国德州大学MD安德森癌症中心的研究人员报道生活在人肠道中的细菌能够如何影响癌症对免疫疗法作出的反应，这为改进治疗的研究开辟新的途径。相关研究结果 于2017年11月2日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Gut microbiome modulates response to anti–PD-1 immunotherapy in melanoma patients”。 通过分析转移性黑色素瘤患者的 粪便样品来评估这些患者的肠道微生物组，这些研究人员发现如果这些患者含有更加多样化的肠道细菌群体或者大量的某些细菌，那么他们接受抗PD1免疫检查点阻断治疗后能够在更长的时间 内控制他们的疾病。

免疫检查点阻断药物会激活人体自身的免疫系统来攻击癌细胞，从而让大约25%的转移性黑色素瘤患者受益，但是这些免疫治疗反应并不总是持久的。为了评估肠道微生物组的影响，Wargo和 同事们分析了接受抗PD1免疫治疗的患者的粪便样品和口腔拭子（buccal swab），其中口腔拭子是来自脸颊内的组织样品，而抗PD1免疫治疗阻断T细胞表面上的对免疫系统起着抑制作用的PD1 蛋白。他们开展16S rRNA测序和全基因组测序来确定口腔拭子和粪便微生物组的多样性、组成和功能潜力。

结果表明对抗PD1免疫治疗作出反应的患者（肠道中具有较高的有益的梭菌/瘤胃球菌水平）具有更多的T细胞进入到肿瘤中和更高水平的杀死异常细胞的循环T细胞。那些具有更高拟 杆菌水平的患者具有更高水平的循环调节性T细胞、髓源抑制性细胞（myeloid derived suppressor cells）和减弱的细胞因子反应，从而抑制抗肿瘤免疫反应。

最后，这些研究人员通过粪便微生物组移植（fecal microbiome transplant, FMT）将来自对抗PD1免疫治疗作出反应的患者和不作出反应的患者的粪便微生物组移植到无菌的小鼠中。那些接 受来自作出反应的患者的粪便微生物组移植的小鼠具有显著下降的肿瘤生长和更高水平的有益T细胞和更低水平的免疫抑制性细胞。当接受免疫检查点阻断治疗时，它们也具有更好的治疗结果 。

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10.Cell：揭示肠道微生物组与自身免疫疾病存在关联
doi:10.1016/j.cell.2017.09.022

如今，在一项新的研究中，Santamaria和卡明医学院的Kathy McCoy博士及其团队揭示出肠道微生物组中的一种调节促炎性细胞和抗炎性细胞的新机制。McCoy说，“我们发现由被称作拟杆菌（Bacteroides）的肠道细菌表达的一种蛋白快速地招募白细胞来杀死一种导致炎症性肠病（inflammatory bowel disease, IBD）的免疫系统细胞，从而阻止IBD发生。我们认为这种机制可能有助阻止大多数人患上IBD。”

然而，这种被称作整合酶（integrase）的蛋白招募白细胞的方法有一个缺点。Santamaria说，“在一些人中，这些白细胞对导致IBD的细菌的存在作出过度反应。导致IBD等问题的原因不是这些细菌本身，而是这种蛋白触发免疫系统产生的严重反应。这些相同的过度活化的白细胞也是导致糖尿病等其他的自身免疫疾病的细胞。这一发现证实了肠道微生物组对免疫系统的影响，并发现了肠道微生物组变化能够增加自身免疫疾病风险的新机制。尽管我们专门研究IBD，但是肠道中的多种蛋白可能通过类似的机制促进其他的自身免疫疾病产生。”

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11.Nature：重大突破！利用定量微生物组谱计算你的健康
doi:10.1038/nature24460

量的代谢疾病和炎性疾病与肠道微生物组的组成和代谢潜力发生变化相关联。到目前为止，基于测序的肠道菌群研究已从微生物组组成的比例变化角度描述了这些肠道菌群失调（dysbiotic）状态。然而，在一项新的研究中，比利时鲁汶大学的Jeroen Raes教授和他的团队发现，当涉及肠道细菌含量及其与健康的关系时，不仅肠道细菌的比例比较重要，而且它们的数量也比较重要。他们还证实他们开发出的一种新方法能够快速地和准确地确定粪便样品中的细菌载量。相关研究结果于2017年11月15日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Quantitative microbiome profiling links gut community variation to microbial load”。

Raes教授说，“我们开发出的这种方法是对粪便样品中的细菌细胞平行开展微生物组测序和流式细胞计数。这两种工作流程的结合使我们能够产生真实的以每克样品中含有的细菌细胞数量而不是它们所占的比例进行表达的定量微生物组谱（Quantitative Microbiome Profiling）。”

Raes教授说，“到目前为止，比例分析方法一直是微生物组研究的标准方法。然而，如果缺乏定量数据，比例数据不能够告诉你一种特定的细菌在特定条件下是否真正地变得更加丰富。比例增加可能也只是提示着这种感兴趣的细菌物种仅是维持它的初始水平，而所有其他分类学中的细菌都在下降。这就使得将微生物组数据与定量健康参数相关联在一起并推断疾病机制比较困难。通过定量微生物组谱，我们朝解决这个问题的目标又接近了一步。”

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12.Nature：肠道有益细菌可阻止高盐饮食诱导的高血压
doi:10.1038/nature24628

在一项新的研究中，来自美国麻省理工学院、德国马克斯-德尔布吕克分子医学中心和弗里德里希-亚历山大大学的研究人员在小鼠和人类中发现高盐饮食会降低某种有益细菌的数量。结果就是被称作Th-17的促炎性免疫细胞的数量增加了。相关研究结果于2017年11月15日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Salt-responsive gut commensal modulates TH17 axis and disease”。论文通信作者为麻省理工学院微生物组信息学与治疗学中心主任Eric Alm教授和马克斯-德尔布吕克分子医学中心的Dominik Muller。

在这项新的研究中，这些研究人员组成一个研究团队旨在确定高盐饮食如何影响肠道微生物组，以及肠道微生物组发生的变化是否可能与这种饮食对健康的有害影响存在关联。相比于给小鼠喂食的正常饮食（含0.5%的食盐），这些研究人员给小鼠喂食高盐饮食（含4%的食盐）两周的时间。他们发现这种饮食导致一种被称作鼠乳杆菌（Lactobacillus murinus）的有益细菌数量下降。这些小鼠也具有更多的Th-17细胞数量，而且它们的血压增加了。当给具有高血压的小鼠服用含有鼠乳杆菌的益生菌时，它们的Th17细胞数量下降了，而且它们的高血压也下降了。

通过研究12名人类受试者，这些研究人员发现在两周的时间里，往这些受试者的饮食中每天添加6mg食盐也会改变肠道细菌的组成。乳酸杆菌的数量下降了，而且这些受试者的血压和Th-17细胞数量上升了。

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13.Nature：揭秘地球微生物组计划
doi:10.1038/nature24621

地球微生物组计划（Earth Microbiome Project）的目标是尽可能多地对地球微生物群落进行取样，以便促进人们对微生物及其与包括植物、动物和人类在内的环境之间的关系的理解。这一任务需要来自世界各地的科学家的帮助。到目前为止，这一计划已覆盖了从北极到南极的七大洲和43个国家，而且有超过500名研究人员为样品和数据收集作出了贡献。这一计划的成员正在使用这种信息作为大约100项研究的一部分，其中一半的研究已在同行评审的期刊上发表。

地球微生物组计划的成员通过对16S rRNA基因进行测序，分析了不同环境、地理位置和化学反应中的细菌多样性。16S rRNA基因是细菌和古生菌的特异性遗传标记，可作为“条形码”鉴定出不同类型的细菌，从而允许研究人员在来自全世界的样品中追踪它们。这一计划的研究人员也利用一种新的方法消除这些数据中的测序错误，使他们能够更加准确地了解这些微生物组中独特序列的数量。

在第一次公布的数据中，地球微生物组计划的研究人员鉴定出大约30万个独特的微生物16S rRNA序列，其中将近90%在现有的数据库中找不到精确匹配的序列。

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14.Cell：来自野生小鼠的肠道细菌可改善实验室小鼠的健康
doi:10.1016/j.cell.2017.09.016

在一项新的研究中，研究人员报道接受野生小鼠肠道细菌移植的实验室小鼠要比拥有它们自己的肠道细菌的实验室小鼠能够显著更好地在致命性的流感病毒感染中存活下来和抵抗结直肠癌。相关研究结果于2017年10月19日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Wild Mouse Gut Microbiota Promotes Host Fitness and Improves Disease Resistance”。论文通信作者为美国国家糖尿病、消化道疾病与肾脏疾病研究所（National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, NIDDK）肝脏疾病室免疫科主任Barbara Rehermann博士和NIDDK博士后研究员Stephan Rosshart博士。

这些研究人员尝试着让实验室小鼠恢复它们失去的东西：天然地共同进化的野生小鼠肠道菌群。他们在马里兰州和哥伦比亚特区的8个地方捕获到800多只野生小鼠，从中找到健康的合适的候选对象用于提供它们的肠道菌群。

他们随后将野生小鼠（Mus musculus domesticus）和从多种来源获得的一种常见的实验室小鼠品种C57BL/6的肠道微生物组（即肠道菌群的宏基因组）进行测试和比较。他们证实C57BL/6小鼠具有与野生小鼠显著不同的肠道微生物组。

这些研究人员随后将野生小鼠的肠道菌群移植到怀孕的无菌的C57BL/6小鼠中。这些无菌的小鼠是在无菌的环境下长大的，没有它们自己的微生物组。为了对比，他们也将来自正常培养的C57BL/6小鼠的肠道菌群移植到作为对照组的一组怀孕的无菌的C57BL/6小鼠中。四代之后，这些小鼠仍然要么携带着野生小鼠的肠道微生物组，要么携带着从它们的母鼠祖先中遗传下来的实验室小鼠肠道微生物组。

当接触高剂量的流感病毒时，92%的携带着野生小鼠肠道微生物组的实验室小鼠存活下来，然而，在对照组中，仅17%的实验室小鼠存活下来。在其他的实验中，携带着野生小鼠肠道微生物组的实验室小鼠在患上诱导的结直肠瘤时具有更好的治疗结果，然而，作为对照组的实验室小鼠具有更多的肿瘤负荷和更加严重的疾病。野生小鼠肠道菌群的有益效果与这两种小鼠模型中的炎症减少相关联。

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15.Nature：揭秘肠道菌群与人类细胞对话机制 有望帮助开发多种人类疾病的新型疗法
doi:10.1038/nature23874

我们与居住在体内数以万亿计的微生物菌群之间有一种奇妙的共生关系，彼此之间互相帮助，这些微生物菌群甚至会说同一种语言，近日，一项刊登在国际杂志Nature上的研究报告中，来自洛克菲勒大学及西奈山伊坎医学院的研究人员通过研究发现了一些特殊的共性，或能帮助科学家们对肠道菌群进行改造来帮助开发治疗人类多种疾病的新型疗法。

研究人员开发的方法涉及配体的锁钥关系，配体能够与人类细胞表面的细胞膜上的受体进行结合来产生特殊的生物学效应，在这种情况下，由细菌产生的特殊分子就能够模拟人类的配体，同一系列名为GPCRs的受体分子进行结合（GPCRs：G蛋白偶联受体）。很多GPCRs与多种机体代谢疾病的发生直接相关，同时其也是很多药物疗法的常用靶点，通常GPCRs存在于胃肠道中，当然胃肠道中也是肠道菌群的栖息地，研究者认为，如果你想要和细菌对话，那么胃肠道就是绝佳的地方。

这项研究中，研究者Cohen及其同事对肠道菌群进行工程化操作使其产生特殊配体N-酰胺，这种配体能够同名为GPR119的特殊人类受体分子结合，GPR119主要参与人类机体中葡萄糖和食欲的调节，此前研究者也发现该受体能够作为治疗糖尿病和肥胖的特殊靶点分子。研究者表示，他们所开发的细菌配体几乎同人类配体结构完全相同。

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16.Science：神奇！吃季节性的食物，肠道微生物也会季节性变化！
doi:10.1126/science.aan4834


根据一项对一个目前尚存的狩猎采集者群体的研究，我们肠道里的微生物会随季节发生变化。来自非盈利项目Human Food Project的Jeff Leach 正在着手研究微生物在人类健康中的角色，他的团队花费了超过一年的时间从350个住在坦桑尼亚的哈扎人（Hadza）处收集粪便样品。他们发现，哈扎人的肠道微生物多样性比西方世界居民多30%。事实上，哈扎人的肠道菌群多样性程度，跟过去所报道的拥有世界上最丰富的微生物多样性的委内瑞拉亚诺玛米人（Yanomami）相近。

这两个群体的肠道微生物多样性并不足为奇，因为他们几乎从未摄入过抗生素和加工食品。但是Leach的团队仍然发现了哈扎人的肠道微生物是呈季节性变化的，以年为周期循环改变。多样性的峰值在旱季，也就是当普氏菌属变得特别丰富的时候。另外，表现出最大年度波动的细菌往往不存在于在西方生活方式的人的肠道中。

这些肠道微生物的年度变化可能是由于哈扎人的饮食的周期性变换。在坦桑尼亚的旱季，哈扎人食用很多肉类和块茎类蔬菜，以及猴面包树的果实，但是在雨季，他们会食用更多的蜂蜜和浆果。普氏菌特别善于分解植物组织，因此在旱季显得特别有用。

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17.Nature：接种有益肠道细菌可预防新生儿败血症
doi:10.1038/nature23480

根据一项新的临床试验的结果，简单的合生素（synbiotic, 也译作合生元）---作为一种益生菌（probiotic）的植物乳杆菌（Lactobacillus plantarum）与益菌素（prebiotic）果寡糖（fructooligosaccharide）的组合使用---在新生儿中能够有助预防有时是致命性的败血症和降低下呼吸道感染。相关研究结果发表在2017年8月24日那期Nature期刊上，论文标题为“A randomized synbiotic trial to prevent sepsis among infants in rural India”

美国内布拉斯加大学的Pinaki Panigrahi教授和他的同事们治疗了印度奥里萨邦村庄的4556名足月新生儿，在这些村庄里，存在着较高的婴儿死亡率和传染病发生率。他们发现这种合生素组合使用（每次治疗仅花费1美元）降低新生儿败血症和死亡40%：在安慰剂组中，发生率为9%，而在接受这种合生素实验性治疗的新生儿组中，这一数字为5.4%。

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18.Science：肠道细菌与膳食类黄酮联手抵抗流感病毒感染造成的肺部损伤
doi:10.1126/science.aam5336

生活在肠道中的细菌不只是会消化食物。它们也对免疫系统产生深远的影响。如今在一项新的研究中，来自美国华盛顿大学医学院和俄罗斯圣彼得堡国立信息技术大学的研究人员证实一种特定的肠道细菌能够阻止小鼠遭受严重的流感病毒感染，而且可能是通过降解在黑茶、红酒和蓝莓等食物中经常发现的天然化合物---类黄酮（flavonoids）---来实现的。这项研究也表明当在流感病毒感染之前这种相互作用发生时，这种策略可有效地抑制这种感染导致的严重损伤。它也可能有助解释人体对流感病毒感染作出的免疫反应存在着广泛的差异。相关研究结果发表在2017年8月4日的Science期刊上，论文标题为“The microbial metabolite desaminotyrosine protects from influenza through type I interferon”。

作为这项研究的一部分，Stappenbeck和Steed对人肠道细菌进行筛选以便寻找一种能够代谢类黄酮的肠道细菌。这些研究人员鉴定出这样的一种肠道细菌，他们猜测它可能抵抗流感病毒感染导致的损伤。这种被称作Clostridium orbiscindens的肠道细菌降解类黄酮，从而产生一种增强干扰素信号的代谢物。

Steed说，“这种代谢物被称作脱氨基酪氨酸（desaminotyrosine, DAT）。我们给小鼠喂食DAT，随后利用流感病毒感染它们。相比于未接受DAT处理的小鼠而言，这些小鼠经历更少的肺部损伤。”

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19.Science：重磅！发现肠道细胞抵抗细菌感染的后备免疫防御通路
doi:10.1126/science.aal4677

图片来自Nephron/Wikipedia。

如今，在一项新的研究中，来自美国德州大学西南医学中心、麻省总医院和布罗德研究所的研究人员在小鼠中发现一种后备的抗病原体系统利用细胞中的自噬复合体运送蛋白武器到前线（即细胞表面）来抵抗细菌攻击。相关研究结果于2017年7月27日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Paneth cells secrete lysozyme via secretory autophagy during bacterial infection of the intestine”。论文通信作者为德州大学西南医学中心免疫学系主任、霍华德-休斯医学研究所研究员Lora Hooper博士。

经典的自噬是细胞用来降解和循环使用不需要组分的一种细胞循环系统。尽管这项研究中观察到的这种后备防御系统并不是经典自噬通路的一部分，但是它似乎使用了自噬复合体的一些组分。Hooper说，“在第一道防线失败之后，这种替代通路利用经典的自噬复合体运送抗菌蛋白武器到肠道细胞表面上。”

为了研究这种后备防御系统，这些研究人员使用了麻省总医院合作者们通过基因改造而具有在很多克罗恩病患者观察到的基因突变的小鼠，随后让它们接触沙门氏菌（一种食源性致病菌）。

Hooper说，“当来自正常的野生型小鼠的肠道细胞遇到沙门氏菌时，它们的抗菌蛋白武器通过这种迂回的或者说后备的通路进行运送，成功地到达细胞表面上的防线。在携带这种克罗恩病突变的小鼠体内，这种迂回通路受到阻断，不能够杀死细菌。与我们的发现相一致的是，我们的合作者们发现当接触另一种食源性致病菌时，这些小鼠病得更重。”

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20.Cell：利用基因剪刀操纵肠道微生物组的基因活性
doi:10.1016/j.cell.2017.03.045

如今，在一项新的研究中，来自美国耶鲁大学医学院的研究人员开发出新的方法来调节活的小鼠肠道内大量肠道细菌中的基因活性。这是理解肠道微生物组在健康和疾病中发挥的影响的一个关键的步骤。相关研究结果发表在2017年4月20日的Cell期刊上，论文标题为“Engineered Regulatory Systems Modulate Gene Expression of Human Commensals in the Gut”。

论文第一作者Bentley Lim与Goodman实验室的Michael Zimmermann和Natasha Barry一起设计出一种“二聚体开关”来控制拟杆菌中的基因表达。拟杆菌是在人肠道中发现的一类最为常见的细菌。作为对在小鼠体内或它们的饮食中未发现的一种人工化学物作出的反应，这种开关能够增加、降低或关闭基因表达。通过简单地加入这种化学物到小鼠的饮用水中，或者移除饮用水中的这种化学物，他们能够精准地实时追踪改变活的小鼠的肠道微生物组中的基因活性的影响。

肠道细菌在寻找食物时会将肠道壁上的糖脱落下来。这些研究人员利用这些工具理解病原菌如何吃这些脱落下来的糖。通过控制这种行为的时间和强度，他们能够测量这些吃剩的食物在多长时间可供病原菌获得。他们说，这些发现有助解释抗生素如何违反直觉地为病原菌增加这些佳肴的数量，并且可能有朝一日有助人们开发出更加有效的传染病疗法。