cccDNA是乙肝检测的最权威指标

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研究发现，细胞外的乙肝病毒DNA是一种松弛环状的双链DNA分子，其两条链均不是闭合的，其中负链较长，有数个碱基的“缺刻”；正链较短，有较大的“缺口”。在乙肝病毒的复制过程中，病毒DNA进入宿主细胞核，在DNA聚合酶的作用下，两条链的缺口均被补齐，形成超螺旋的共价、闭合、环状DNA分子（英文简称cccDNA）。cccDNA是乙肝病毒前基因组RNA复制的原始模板，虽然其含量较少，每个肝细胞内只有约5～50个拷贝，但对乙肝病毒的复制以及感染状态的建立具有十分重要的意义。近年来，国内一些大医院已建立了可靠的检测方法。

评价慢性乙肝抗病毒治疗疗效

目前考核抗病毒药物疗效的标准，都是建立在乙肝病毒被抑制或可能被清除的间接评价指标之上，比如，病毒DNA达到不可测水平、HBeAg消失或血清转换、HBsAg消失或血清转换等。只有彻底清除了细胞核内的cccDNA，乙肝病毒复制的基础不复存在了，才是真正治愈了乙肝。可见，考核抗病毒治疗的最终疗效标准，应该是清除cccDNA，其他任何指标与之相比只能是“次要”标准。有研究表明，在血清HBsAg被清除的乙肝病毒感染者中，肝细胞内仍有cccDNA存在。但清除cccDNA的过程比较漫长，需要较高的社会和经济成本，而且在现有条件下进行长期治疗，伴随的必然是药物不良反应的增加以及病毒耐药突变等。因此，是否把清除cccDNA作为治疗终点，还需要进行更多的研究。

筛选抗病毒药物

目前的抗病毒药物均不能有效清除cccDNA，因此，开发新的、能清除cccDNA的药物是患者和医生共同的期待。遗憾的是，cccDNA分子在细胞内形成的一些关键环节，目前还不清楚或存在争论。如果能阐明这些环节，将有助于指导开发新的、能够清除cccDNA的抗病毒药物。

评价乙肝病毒复制的模型

一种细胞或动物模型能否支持乙肝病毒复制，cccDNA可以作为一个较好的评价指标。最典型的例子是乙肝病毒转基因小鼠，尽管能检测到rcDNA 和各种病毒抗原蛋白，并且能合成大量的乙肝病毒，但在其肝细胞核内未能检测cccDNA，因此，转基因鼠不能作为乙肝病毒感染的动物模型。相反，有学者发现用乙肝病毒去感染原代培养的树鼠肝细胞，其细胞核内存在乙肝病毒 cccDNA，因此，树鼠可能是支持乙肝病毒复制的小动物模型。

评价肝组织损伤程度

乙肝病毒cccDNA分子虽存在于肝细胞核内，但从理论上推测，如果乙肝患者变性坏死的肝细胞较多，血清中是完全有可能检测到cccDNA的。如肝衰竭大面积肝坏死时，外周血中检测到cccDNA的机会就比较大。

应用于肝移植

乙肝病毒 cccDNA检测技术在肝移植中的应用至少包括2个方面，即肝脏移植供者的筛查，和受者乙肝病毒感染或再感染的早期发现。由于不能排除抗HBc阳性供体肝脏中存在乙肝病毒可能，有学者主张对受者进行预防性抗病毒治疗，以防止受体感染或再感染乙肝病毒。笔者认为，完全可以对此类供体进行cccDNA检测，如阴性则没有必要进行过度的预防性抗病毒治疗。同样，如受者原为乙肝病毒感染者，也可以定期对其肝组织进行乙肝病毒 cccDNA检测，判断肝细胞内有无乙肝病毒复制，以便早期发现乙肝病毒感染或再感染，甚至用于指导抗病毒药物的使用疗程和乙肝免疫球蛋白剂量的调整。关于cccDNA检测技术在肝移植中的应用，还有待于进一步临床研究。