病毒与药物

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要發展抗病毒藥物時，就得先了解病毒的生命週期，才能對症下藥。病毒複製週期分為四大部份，首先要附著到宿主細胞上，然後把蛋白質外殼脫掉，進入宿主細胞中，釋出病毒的基因。第二步包括病毒基因組的複製，並轉錄出mRNA，然後進入下一步，即合成調節性蛋白質（執行病毒功能）及結構性蛋白質（譬如病毒的外殼），再經蛋白酶切割成幾個有功能的蛋白，或者加上脂質、醣質等做修飾。接下來這些物質要組合成病毒顆粒、釋放出去，再感染其他細胞。了解病毒的複製週期，便能夠研究如何針對各個步驟加以阻斷、研發藥物。

藥物的發展有兩個大方向，一種是治療，另一種便是發展疫苗預防疾病。一旦沒有疫苗可以預防接種、疾病已經發生了，就必須要用藥物來治療，方法是針對病毒複製的任何一個階段進行阻斷，基本上就是以先前講過的四個步驟來發展，希望防止病毒侵入細胞；或一旦病毒已經進入細胞，則要阻斷病毒基因的複製；或一旦基因已複製完成，則需阻斷病毒蛋白質的合成；甚至蛋白質和基因都合成好了，就必須防止病毒的擴散。接下來我們分別就以這四個階段為基礎，詳細描述藥物的作用方式與研究現況。

第一招︰阻其入侵——防止病毒入侵細胞
　 病毒要入侵細胞，第一步要與宿主細胞膜上的受體結合，第二步以膜癒合或內吞的方式入侵細胞，第三個步驟再「脫殼」，把病毒的基因釋放出來。以HIV為例，如果阻斷宿主細胞（輔助者T細胞）上的CCR5受體，或許可以阻止HIV入侵細胞，目前已知CCR5是一種細胞素的受體，也已知道CCR5受體突變的人，很不容易受到HIV感染，因此阻斷CCR5的藥物很有發展潛力，目前仍在研發當中。

第二招︰擾其複製——阻斷病毒基因的複製
　 剛剛介紹了阻止病毒入侵的方式，不過一旦病毒還是入侵了，接下來便要阻斷基因複製。當病毒的兩股DNA打開要進行複製時，加入一些核苷酸或核苷的類似物，譬如加入鳥苷（G）的類似物，它們可以接到DNA上，但是下一個核苷酸沒辦法與之相接，於是便阻斷了DNA的複製。
　而反轉錄病毒又不太一樣，病毒一旦脫殼動作完成，反轉錄酶連同RNA釋放到細胞裡，之後再利用反轉錄酶，將RNA反轉錄成DNA。這時候RNA和DNA形成雙股構造，再利用核糖核酸酶H（RNAse H）把兩股分開來。因此，如果能利用藥物破壞反轉錄酶的作用，就沒辦法將RNA反轉錄成DNA，也就破壞了HIV這類反轉錄病毒的基因複製過程。這類抗病毒藥物最早發展出來的是無環鳥苷（Acyclovir），而第一種上市對抗HIV的愛滋病藥物「疊氮胸苷」（AZT; Zidovudine）基本上也是類似的原理，不過AZT會引發嚴重副作用，譬如貧血，所以後來又發展出毒性較弱的拉夫美錠。

第三招︰挫其合成——阻斷病毒蛋白質的合成
　 蛋白質合成是由mRNA轉譯出來，而mRNA則是由病毒的DNA轉錄而來的。要轉錄mRNA需要「轉錄因子」，如果能利用藥物將轉錄因子給阻斷，便能夠抑制病毒DNA轉錄出mRNA，這類藥物目前正在開發當中。另一個方向是利用反義分子來抑制mRNA，方法是選取mRNA中非常重要的一個段落，合成出與之相對應的一段核苷酸，便是所謂的「反義分子」，這段反義分子可與mRNA配對相接，於是阻止mRNA行使其功能，也就無法製造蛋白質了。另一類藥物則是針對核糖酶來抑制mRNA，我們可以利用病毒基因組，找出病毒RNA序列中易受核糖酶切割的位置，發展藥物攻擊之。另外，剛製造出來的蛋白質還須透過蛋白酶切割與修飾，才會變成具有功能的蛋白質，顯然蛋白酶是很重要的阻斷目標。

第四招︰斷其通路——防止病毒的擴散
　 如果病毒還是完成了基因組複製，也把蛋白質都合成好了，那麼我們該要想想如何防止病毒擴散開來。病毒的基因組與蛋白質必須合成新的病毒顆粒、離開細胞之後，才能再感染其他細胞，譬如以A型與B型流感病毒為例，它們的表面有一種神經胺酸酶，可以協助病毒顆粒脫離寄主細胞，所以如果可以抑制神經胺酸酶的活性，就可以阻止病毒脫離細胞。有兩種新型的感冒藥物，任娜密威（Zanamivir）與奧斯他偉（Oseltamivir），就有如此的作用。
還有其他抗病毒藥物，透過增加免疫力的方式來防止病毒的散播，譬如干擾素可抑制受感染細胞的蛋白質合成及其他方面的病毒複製，目前α干擾素已成為治療B型與C型肝炎的主力藥物。不過干擾素的作用比較沒有專一性，如要有專一性，則可以發展抗體，引發比較專一的免疫反應。目前市面上已有一種單株抗體，可以防止屬於感染高危險群的嬰兒染上呼吸道融合性病毒。

藥物與病毒的武器競賽
　 基本上，這是一場藥物與病毒的武器競賽。現在雖然已有很多藥物可以治療病毒引發的疾病，但病毒株具有高頻度的突變率，所以未來將是「藥物來選擇抗藥病毒株」的時代，即藥物能夠對抗「抗藥病毒株」才能留存下來。此外，抗藥性來自於病毒的高突變速率，特別是RNA病毒，透過反轉錄酶來合成DNA，由於HIV反轉錄酶不具核酸酵素活性，沒辦法修正複製時發生的錯誤（突變），因此每複製幾萬個鹼基就會發生一次錯誤，機率相當高。因此這是一場永無止盡的武器競賽，最好的狀況當然是人類能與病毒共存，但如果不行，就勢必要研發更多的藥物，以對抗層出不窮的抗藥性病毒了。