徐建青/赵平/丁翠玲团队揭示合理的佐剂选择对重组SARS-CoV-2疫苗实现快速
10月3日，来自复旦大学、海军军医大学、上海交通大学等机构的研究团队在国际知名期刊Journal of Virology发表最新研究成果“Adjuvant-dependent protection of SARS-CoV-2 spike vaccines: comparative immunogenicity of human-applicable formulations”。本研究系统评估了四种临床常用佐剂——氢氧化铝（Al）、水包油乳剂（Sepivac SWE）、油包水乳剂（Montanide ISA720与ISA51）——与SARS-CoV-2原始株三聚体糖蛋白（S-2P）联合使用时的免疫效果。由严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 引起的 2019 冠状病毒病 (COVID-19) 大流行对人类健康和世界社会经济发展造成了巨大损害，并且仍然对全球公共卫生构成威胁。自 2025 年初以来，全球许多地方都出现了 SARS-CoV-2 感染的复发。疫苗接种是控制传染病最有效的策略。SARS-CoV-2 刺突蛋白及其 RBD 是中和抗体的主要靶点，也是关键的疫苗抗原。多种疫苗迅速研发并获准在世界范围内进行大规模接种。这些疫苗在减少重症、住院和死亡率方面作用显著。然而，病毒刺突蛋白中的免疫逃避变体不断出现，值得注意的是，自 2021 年底以来，Omicron 及其亚变体表现出明显的抗体逃避能力，对全球疫苗接种运动构成了重大挑战。此外，自然感染和疫苗接种引起的中和抗体通常会随着时间的推移而迅速减少。老年人特别容易感染 SARS-CoV-2 并发展为重症，这是由于他们对疫苗接种的适应性免疫受损、炎症反应失调以及与年龄相关的慢性疾病。人们已经采取了多种策略来应对病毒变种快速进化和免疫保护减弱的挑战，包括加强疫苗接种、疫苗制剂中的抗原更新以及基于多价抗原的疫苗的开发。在多条疫苗技术路线中，佐剂重组蛋白疫苗具有独特的优势，包括卓越的安全性、更高的稳定性、更高的成本效益和更好的生产可扩展性。这些优势使重组蛋白疫苗成为全球免疫工作中特别有价值的选择。佐剂是重组疫苗的重要组成部分，它负责将抗原呈递至免疫细胞，并传递有效免疫启动所需的免疫刺激信号。佐剂对疫苗抗原免疫反应的强度、广度和质量有着深远的影响。尽管重组 COVID-19 疫苗已采用了多种佐剂系统，从传统的铝盐到较新的配方，例如油包水 (O/W) 乳剂 AS03 和基于皂苷的 Matrix-M 纳米颗粒，但这些不同佐剂各自诱导的独特免疫特性仍有待充分阐明。本研究评估了四种经临床验证的佐剂——氢氧化铝 (Al)、两种油包水乳剂（Montanide ISA720 和 ISA51）以及一种水包油乳剂（Sepivac SWE）——在小鼠模型中诱导的免疫应答，这些佐剂均与融合前稳定的严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 原始株刺突三聚体 (S-2P) 配制。结果显示：S-2P:ISA720 和 S-2P:ISA51 均能诱导强大的体液免疫，包括针对 Omicron 变体的交叉中和抗体，以及在脾脏和肺脏中产生强大的干扰素γ T 细胞应答。 S-2P:ISA720 免疫可完全保护机体免受祖先病毒以及 Omicron 亚型 BA.5 和 BF.7 的致命攻击。相比之下，S-2P:Al 和 S-2P:SWE 引起的抗体反应明显较弱，T 细胞免疫力检测不到，保护效力显著降低。S-2P:ISA720 初免-加强免疫可诱导针对同源 SARS-CoV-2 和 Omicron BA.2 亚型的持续峰值抗体滴度，并在接种后长达 17 周内提供完全保护。虽然初免-加强免疫方案后接种第三剂 S-2P:Al 可引发抗体水平的强劲上升，但此后滴度迅速下降，与第二剂后观察到的衰减动力学一致。ISA720 和 Al 制剂均表现出随年龄增长而下降的抗体反应和保护效力。值得注意的是，老年小鼠在SARS-CoV-2攻击后表现出显著减弱的神经炎症反应，并且在过继转移免疫血清后，其保护作用显著减弱。这些结果强调了佐剂特异性决定广泛持久免疫力的因素，并揭示了疫苗诱导的SARS-CoV-2保护作用中新的与年龄相关的限制因素。总之，病毒的持续进化、疫苗诱导免疫力的快速减弱以及老年人群的易感性增强，仍然是COVID-19疫苗接种策略面临的主要挑战。本研究系统地评估了四种不同佐剂配制的祖先刺突蛋白在小鼠模型中引发的免疫反应。我们证明，优化的佐剂配方显著增强了抗体反应的强度和广度，增强了T细胞免疫力，并迅速诱导针对同源病毒和Omicron变体的持续峰值抗体滴度。疫苗诱导的抗体反应在老年小鼠中显著减弱，此外，抗体的保护作用和病毒攻击后的炎症细胞因子反应均受损。这些结果提供了令人信服的证据，表明合理的佐剂选择对于重组疫苗实现快速起效、广泛且持久的免疫保护至关重要。此外，我们的研究还为老年人中观察到的疫苗效力降低提供了新的机制见解。
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