“柏林病人”再现！全球第2例HIV感染者可能彻底治愈

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第一例被报道的彻底治愈HIV的“柏林病人”Timothy Ray Brown，图来自Virology Blog

撰文 | 韩东升

责编 | 叶水送

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自艾滋病于1981年被首次发现以来，已有40年的历史，但迄今为止只有一次成功治愈的病例。

这位被称为“柏林病人”的首例HIV治愈者是唯一的巧合，还是HIV治愈的新希望？争论已持续了10多年。

《自然》杂志刊发论文，揭示患者被治愈的历程，图片截自nature

近日，来自英国剑桥医学院的拉温德拉·古普塔（Ravindra Gupta）及其同事成功终结了该争议。本周《自然》发表论文，报道了第二例有望通过造血干细胞移植彻底治愈HIV的病例（伦敦病人）。目前，患者在停用抗逆转录病毒药物后，病情已经持续缓解18个月。

“虽然现在称病人彻底被治愈还为时尚早，但是利用移植造血干细胞来治疗HIV感染的方法和思路是可行的。”本文古普塔通讯作者强调。

2017年全球约有3690万名艾滋病患者，图片来自WHO

要想理解本研究的重大意义，我们不得不提到第一例被报道彻底治愈HIV的“柏林病人”蒂莫西·布朗（Timothy Brown）。他虽被称为“柏林病人”，事实上却是个美国人。1995年，布朗在柏林上学时感染HIV，雪上加霜的是2006年他又被诊断出患有急性髓系白血病。 在寻找干细胞捐赠者时，布朗在柏林大学医院的主治医师杰罗·厄特（Gero Huetter）突破性地提出了一个 “一石二鸟”的疗法：让体内存在CCR5蛋白突变捐赠者来提供造血干细胞，这样既能治疗白血病，又可能治疗HIV。

幸运的是，“柏林病人”自2008年接受干细胞移植后，已经11年过去了，Brown体内至今未检测出HIV，被认为是第一例HIV彻底治愈的患者。

“柏林病人”治愈背后的巧合

有必要强调的一点是，上边提到的CCR5蛋白是不是很熟悉？没错，就是前一段编辑婴儿事件中的“主角”。在北欧人中存在部分人群能够天然免疫 HIV，研究发现他们的CCR5蛋白产生了自然突变。为什么△CCR5能够预防艾滋病呢？

HIV感染淋巴T细胞的过程。HIV通过病毒的gp120蛋白（黄色，球状）与辅助T细胞表面的受体CD4蛋白（红色）和共受体CCR5蛋白（黄色，波浪状）或CXCR4结合，然后进入细胞内引起感染，图片来自: pinterest.es

原来CCR5蛋白是HIV病毒“锚定”免疫CD4辅助T细胞（T细胞的一种）的受体之一，如果CCR5蛋白产生突变（△CCR5），那么病毒就不能结合、感染T细胞。CCR5蛋白突变就像换了一把“新锁”，HIV的“钥匙”已经不能开这把“新锁”。

伦敦病人的治疗历程

“柏林病人”的案例在报道后，立刻引起世界轰动，原来艾滋病还能治愈，但可惜的是，其之后再无成功案例，直至“伦敦病人”的出现。

HIV 病毒结构模式图（左）与一种常见的抗逆转录病毒药物Stribild（右）。HIV是一种以RNA为遗传物质的逆转录病毒，抗逆转录病毒药物能抑制HIV的复制，但可能伴随严重副作用，且需长期服用，图片改自wikipedia

2003年，Gupta团队报道病例中的“伦敦病人”感染HIV病毒，此后一直接受常规疗法：联合抗逆转录病毒药物治疗。

2012年，这位患者又被诊出患有霍奇金淋巴瘤（淋巴细胞癌变导致）。

2016年，该团队先采用阿仑单抗（Alemtuzumab）等化疗药物来杀死患者本身体内原先存在的T细胞，然后移植带有CCR5 △32/△32纯合突变的新的造血干细胞，随后等待造血和免疫系统重建。

2017年9月，患者停用抗逆转录病毒药物。

干细胞移植后不同时间患者体内异源突变T细胞数目和HIV病毒数量变化图，图片改自Nature

伦敦病人“治愈”背后的机理

在造血干细胞移植后，患者体内原先存在的正常的CCR5蛋白消失，变为CCR5Δ32/Δ32突变型，其中循环系统中表达正常CCR5蛋白CD4 T细胞和CD8 T细胞也逐渐消失。换句话说，患者已经大换血，现在患者体内都是对HIV具有免疫作用的CCR5Δ32突变体。

用HIV特异抗体检测病人体内的HIV病毒变化数量，图片改自Nature

为了进一步确定在造血干细胞移植后病人体内的HIV病毒的数量，研究者采集了3个时间点的血液用于HIV抗体检测，最后证明，HIV已经降低到不可检测的水平。

研究者认为，与“柏林病人”的病例相比，他们有着重要的共同点：都只感染了识别CCR5蛋白的HIV病毒。这对治疗至关重要，因为其他HIV病毒能够通过识别CD4 T细胞表面的另一个受体CXCR4蛋白进行感染，这很可能会导致该疗法失败。

与之前不同的是，该患者治疗过程所用的化疗辐射剂量更低，病人也只产生了轻微的不良反应，并且只接受一次干细胞移植（柏林病人接受了两次移植）。该治疗过程中的用药剂量和时间，都对该方法的推广提供了借鉴意义。

该项研究清楚地表明，“柏林病人”并非特例，用造血干细胞移植的方法来治疗艾滋病是完全有希望的。

参考链接

https://www.who.int/gho/hiv/en/

https://en.wikipedia.org/wiki/The_Berlin_Patient

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4287108/

http://sitn.hms.harvard.edu/flash/2011/issue93/

https://www.fredhutch.org/en/news/center-news/2015/02/timothy-ray-brown-doctor-who-cured-him.html

http://clinical-laboratory.blogspot.com/2014/09/the-berlin-patient-only-one-person-who.html