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“柏林病人”再现!全球第2例HIV感染者可能彻底治愈

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发表于 2019-3-6 17:09:19 | 显示全部楼层 |阅读模式
第一例被报道的彻底治愈HIV的“柏林病人”Timothy Ray Brown,图来自Virology Blog
撰文 | 韩东升
责编 | 叶水送
● ● ●
自艾滋病于1981年被首次发现以来,已有40年的历史,但迄今为止只有一次成功治愈的病例。
这位被称为“柏林病人”的首例HIV治愈者是唯一的巧合,还是HIV治愈的新希望?争论已持续了10多年。


《自然》杂志刊发论文,揭示患者被治愈的历程,图片截自nature
近日,来自英国剑桥医学院的拉温德拉·古普塔(Ravindra Gupta)及其同事成功终结了该争议。本周《自然》发表论文,报道了第二例有望通过造血干细胞移植彻底治愈HIV的病例(伦敦病人)。目前,患者在停用抗逆转录病毒药物后,病情已经持续缓解18个月。
“虽然现在称病人彻底被治愈还为时尚早,但是利用移植造血干细胞来治疗HIV感染的方法和思路是可行的。”本文古普塔通讯作者强调。


2017年全球约有3690万名艾滋病患者,图片来自WHO
要想理解本研究的重大意义,我们不得不提到第一例被报道彻底治愈HIV的“柏林病人”蒂莫西·布朗(Timothy Brown)。他虽被称为“柏林病人”,事实上却是个美国人。1995年,布朗在柏林上学时感染HIV,雪上加霜的是2006年他又被诊断出患有急性髓系白血病。 在寻找干细胞捐赠者时,布朗在柏林大学医院的主治医师杰罗·厄特(Gero Huetter)突破性地提出了一个 “一石二鸟”的疗法:让体内存在CCR5蛋白突变捐赠者来提供造血干细胞,这样既能治疗白血病,又可能治疗HIV。
幸运的是,“柏林病人”自2008年接受干细胞移植后,已经11年过去了,Brown体内至今未检测出HIV,被认为是第一例HIV彻底治愈的患者。
“柏林病人”治愈背后的巧合
有必要强调的一点是,上边提到的CCR5蛋白是不是很熟悉?没错,就是前一段编辑婴儿事件中的“主角”。在北欧人中存在部分人群能够天然免疫 HIV,研究发现他们的CCR5蛋白产生了自然突变。为什么△CCR5能够预防艾滋病呢?


HIV感染淋巴T细胞的过程。HIV通过病毒的gp120蛋白(黄色,球状)与辅助T细胞表面的受体CD4蛋白(红色)和共受体CCR5蛋白(黄色,波浪状)或CXCR4结合,然后进入细胞内引起感染,图片来自: pinterest.es
原来CCR5蛋白是HIV病毒“锚定”免疫CD4辅助T细胞(T细胞的一种)的受体之一,如果CCR5蛋白产生突变(△CCR5),那么病毒就不能结合、感染T细胞。CCR5蛋白突变就像换了一把“新锁”,HIV的“钥匙”已经不能开这把“新锁”。
伦敦病人的治疗历程
“柏林病人”的案例在报道后,立刻引起世界轰动,原来艾滋病还能治愈,但可惜的是,其之后再无成功案例,直至“伦敦病人”的出现。



HIV 病毒结构模式图(左)与一种常见的抗逆转录病毒药物Stribild(右)。HIV是一种以RNA为遗传物质的逆转录病毒,抗逆转录病毒药物能抑制HIV的复制,但可能伴随严重副作用,且需长期服用,图片改自wikipedia
2003年,Gupta团队报道病例中的“伦敦病人”感染HIV病毒,此后一直接受常规疗法:联合抗逆转录病毒药物治疗。
2012年,这位患者又被诊出患有霍奇金淋巴瘤(淋巴细胞癌变导致)。
2016年,该团队先采用阿仑单抗(Alemtuzumab)等化疗药物来杀死患者本身体内原先存在的T细胞,然后移植带有CCR5 △32/△32纯合突变的新的造血干细胞,随后等待造血和免疫系统重建。
2017年9月,患者停用抗逆转录病毒药物。



干细胞移植后不同时间患者体内异源突变T细胞数目和HIV病毒数量变化图,图片改自Nature
伦敦病人“治愈”背后的机理
在造血干细胞移植后,患者体内原先存在的正常的CCR5蛋白消失,变为CCR5Δ32/Δ32突变型,其中循环系统中表达正常CCR5蛋白CD4 T细胞和CD8 T细胞也逐渐消失。换句话说,患者已经大换血,现在患者体内都是对HIV具有免疫作用的CCR5Δ32突变体。



用HIV特异抗体检测病人体内的HIV病毒变化数量,图片改自Nature
为了进一步确定在造血干细胞移植后病人体内的HIV病毒的数量,研究者采集了3个时间点的血液用于HIV抗体检测,最后证明,HIV已经降低到不可检测的水平。
研究者认为,与“柏林病人”的病例相比,他们有着重要的共同点:都只感染了识别CCR5蛋白的HIV病毒。这对治疗至关重要,因为其他HIV病毒能够通过识别CD4 T细胞表面的另一个受体CXCR4蛋白进行感染,这很可能会导致该疗法失败。
与之前不同的是,该患者治疗过程所用的化疗辐射剂量更低,病人也只产生了轻微的不良反应,并且只接受一次干细胞移植(柏林病人接受了两次移植)。该治疗过程中的用药剂量和时间,都对该方法的推广提供了借鉴意义。
该项研究清楚地表明,“柏林病人”并非特例,用造血干细胞移植的方法来治疗艾滋病是完全有希望的。
参考链接
https://www.who.int/gho/hiv/en/
https://en.wikipedia.org/wiki/The_Berlin_Patient
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4287108/
http://sitn.hms.harvard.edu/flash/2011/issue93/
https://www.fredhutch.org/en/news/center-news/2015/02/timothy-ray-brown-doctor-who-cured-him.html
http://clinical-laboratory.blogspot.com/2014/09/the-berlin-patient-only-one-person-who.html

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