Cell：揭示潜伏艾滋病毒的匿身之处

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一些艾滋病毒药物已能够极好地抑制感染，但它们仍然无法清除HIV。其原因在于这些药丸中的药物成分无法接触到潜伏在感染白细胞中的病毒隐藏储备库。科学家们认为，解开这一潜伏病毒池的秘密，或许有可能不只是控制而是能够治愈HIV。

在发表于1月29日《细胞》（Cell）杂志上的一项新研究中，由洛克菲勒大学Michel C. Nussenzweig教授领导的研究人员及合作者们提出了一些新的见解，揭示了哪些细胞有可能及不太可能匿藏这种潜伏的威胁。

研究作者、Nussenzweig分子免疫学实验室研究生Lillian Cohn说：“近期的研究表明，随着时间的推移感染白细胞可发生增殖，生成许多的克隆，所有克隆均包含HIV的遗传密码。然而我们却发现，这些克隆似乎并不包含潜伏病毒库。我们的分析结果指出了作为潜伏病毒库源头、从不发生细胞分裂的一些细胞。”

HIV是逆转录病毒家族中的一员，这一家族中的病毒均能够在初次感染后将自身直接插入到宿主细胞基因组中，然后静静地匿藏起来。HIV主要的靶标是参与启动免疫反应的一类T细胞——CD4 T淋巴细胞。

当HIV将自身整合到CD4 T细胞的遗传密码中时，它有可能引起活动性感染，劫持细胞生成更多的HIV拷贝以感染其他的细胞，并在此过程中杀死感染的细胞。一些抑制HIV感染的抗逆转录病毒药物是通过破坏这种劫持来发挥效用。但这些病毒也有可能不引发活动性感染，留下一段安静的微小DNA片段插入到宿主细胞的基因组内。如果是这样的话，这些药物则无法进行破坏，而感染则保持一种潜伏状态。

然而，实际发生的情况往往多半介于两者之间。在HIV设法让至少一部分病毒进入到T细胞基因组中去的同时，这一过程出现某些问题使得病毒无法劫持细胞进行自我复制。但少数成功的整合仍然造成了损害，其所导致的免疫系统耗竭使得患者在初次感染的数年或甚至数十年后仍然容易受到潜在致命机会感染。

Cohn说：“如果患者停止服用抗逆转录病毒药物，感染会反弹。在初次感染20年后，这些病毒仍然可以导致艾滋病这真是令人惊叹。”

研究人员认为，潜伏病毒库或许匿藏在一类CD4 T细胞：帮助免疫系统记住特定病原体的长寿记忆细胞中。当这些细胞遭遇到它们从前看到过的病原体时，它们会刺激识别病原体的T细胞增殖，这一过程就叫做克隆扩增。以往的研究表明，克隆扩增对维持HIV潜伏病毒库至关重要。

通过跟进实验室资深研究员Mila Jankovic的研究工作，Cohn和同事们检测了来自13名HIV感染者血液样本中的克隆CD4 T细胞以及独特的CD4 T细胞。采用实验室助理研究员Israel Tojal da Silva开发的一种分析计算技术，鉴别出了HIV将自身插入到单个细胞中的整合位点。

Cohn说：“鉴于人类基因组如此之大，HIV病毒多次将自身插入到完全相同位置的可能性极小。因此，如果多个细胞所包含的病毒都具有相同的整合位点，我们就将它们归类为同一克隆。如果有一个细胞包含一个独特的整合位点，它不与任何其他细胞共享位点，那我们就假定这一细胞是独特细胞。”

研究人员测试了从扩增的细胞克隆取得的75个病毒序列，看它们是否有潜力生成更多的病毒。但却发现没有一个序列能够做到。

“虽然我们不能排除这种可能性即一种罕见的细胞克隆包含了活跃病毒，看起来最有可能的情况是：潜伏病毒库以及治愈HIV的潜在治疗靶点，存在于包含独特整合的更为罕见的单细胞中，”Cohn说。

原文检索：

HIV-1 Integration Landscape during Latent and Active Infection

转自：http://www.bio360.net/news/show/13031.html

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HIV-1 Integration Landscape during Latent and Active InfectionHighlights

• •Integration sequencing identifies clonally expanded and single HIV-1 integrations in human subjects
• •Large clonal families of HIV-1+ cells are likely not part of the latent reservoir
• •HIV-1 integrates near or into a 30 bp INT-motif found in Alu repeats
  

SummaryThe barrier to curing HIV-1 is thought to reside primarily in CD4+ T cells containing silent proviruses. To characterize these latently infected cells, we studied the integration profile of HIV-1 in viremic progressors, individuals receiving antiretroviral therapy, and viremic controllers. Clonally expanded T cells represented the majority of all integrations and increased during therapy. However, none of the 75 expanded T cell clones assayed contained intact virus. In contrast, the cells bearing single integration events decreased in frequency over time on therapy, and the surviving cells were enriched for HIV-1 integration in silent regions of the genome. Finally, there was a strong preference for integration into, or in close proximity to, Alu repeats, which were also enriched in local hotspots for integration. The data indicate that dividing clonally expanded T cells contain defective proviruses and that the replication-competent reservoir is primarily found in CD4+ T cells that remain relatively quiescent.


链接：http://www.cell.com/abstract/S0092-8674(15)00063-X