[转移贴]Science：疯牛病致病原朊蛋白的传染机制

cao1976

原贴由zhoudw 发表于 2010-11-1 22:45


疯牛病是一类难治的致死性疾病，尽管近年来新闻报道全球范围内的疯牛病病例呈下降趋势，各国的科学家们仍不敢丝毫懈怠，致力于对其开展广泛的研究。近期来自美国布朗大学的研究人员称他们发现了疯牛病致病原朊蛋白的传染机制。研究人员在在酵母中证实朊蛋白复合体的大小而非数量影响了它们的传播效率。研究成果发表在10月29号的《科学》（Science）杂志上。

“通常当蛋白质发生错误折叠时会导致疾病发生，在临床上很多传染性疾病都是由于错误折叠的蛋白质增多引起,” 分子生物学、细胞生物学及生物化学系副教授Tricia Serio说道：“然而多年来我们在哺乳动物中证实检测错误折叠的蛋白质含量并不适用于预测疾病的进展。”

人体正常细胞中也有朊蛋白，目前生物学家尚不清楚它在哺乳动物细胞中的正常功能。当细胞中的朊蛋白发生错误折叠时，它们会组装成聚集体。而分子伴侣可阻止朊蛋白的聚集。聚集及解聚的速度通常由朊蛋白的构象决定。

“不同构象的朊蛋白在病理传播和疾病的潜伏时间上有着显着的差异。我们希望能了解其中的机理，”Serio说。

通过将酵母细胞实验与数学模型相结合，布朗大学的研究小组发现朊蛋白形成的聚集体的大小影响了它在细胞间的传染能力。Serio说如果朊蛋白聚集体过大，它们就会丧失在细胞间的传染力。小的朊蛋白聚集体拥有更强的传染效力。 “在新研究中我们通过改变聚集体的大小改变了蛋白的传染性。”Serio说。

博士后研究员Aaron Derdowski利用显微镜监测了不同大小的朊蛋白聚集体在细胞间的移动，观察到小的蛋白聚集体比大的更易于侵入细胞。通过对细胞群进行遗传分析Aaron Derdowski对不同朊蛋白聚集体的传播进行了追踪。

Suzanne Sindi是分子生物、细胞生物及生物化学系和计算机分子生物学中心合聘的博士后研究员。他对细胞生成和传播朊蛋白聚集体的过程进行了模拟，并用计算及可视化中心的计算集群进行了运算。这一模体与实验获得的观察结果完全一致，证实了蛋白质聚集体的大小而不是含量是关键的因素。

Serio认为研究小组从酵母中获得的实验结果同样能用于解释其他的哺乳动物。

Serio说：“最终这一发现将影响朊蛋白感染疾病治疗策略的开发。如果研究人员没有意识到聚集体大小的重要性，而开发出阻碍朊蛋白聚集体形成的治疗策略，他们有可能使阮病毒形成更小的聚集体而使情况变得更糟。更有效的策略应该是控制聚集体的大小，而不是它们的数量。“

此外，Serio认为新发现还可应用到蛋白质错误折叠导致的神经变性疾病例如阿尔茨海默病或帕金森氏病中去。

Science 29 October 2010:
Vol. 330. no. 6004, pp. 680 - 683
DOI: 10.1126/science.1197785

A Size Threshold Limits Prion Transmission and Establishes Phenotypic Diversity
Aaron Derdowski,1,* Suzanne S. Sindi,1,2,*, Courtney L. Klaips,1 Susanne DiSalvo,1 Tricia R. Serio1,

According to the prion hypothesis, atypical phenotypes arise when a prion protein adopts an alternative conformation and persist when that form assembles into self-replicating aggregates. Amyloid formation in vitro provides a model for this protein-misfolding pathway, but the mechanism by which this process interacts with the cellular environment to produce transmissible phenotypes is poorly understood. Using the yeast prion Sup35/[PSI+], we found that protein conformation determined the size distribution of aggregates through its interactions with a molecular chaperone. Shifts in this range created variations in aggregate abundance among cells because of a size threshold for transmission, and this heterogeneity, along with aggregate growth and fragmentation, induced age-dependent fluctuations in phenotype. Thus, prion conformations may specify phenotypes as population averages in a dynamic system.

1 Department of Molecular Biology, Cell Biology and Biochemistry, Brown University, 185 Meeting Street, Post Office Box G-L2, Providence, RI 02912, USA.
2 Center for Computational Molecular Biology, Brown University, 115 Waterman Street, Post Office Box 1910, Providence, RI 02912, USA.
* These authors contributed equally to this work.

cao1976

atfsu15 发表于 2010-11-2 00:03 ：

不太好说，因为这对解释哺乳动物中的滴度和不同种属的毒株形成机制帮助不大，也解释不了种属屏障。对感染性的解释可能还是得回归到自由能或者能级跃迁上去。

cao1976

xuyin 发表于 2010-11-2 13:05：Nature 437, 257-261 (8 September 2005) | doi: 10.1038/nature03989
The most infectious prion protein particles.

cao1976

atfsu15 发表于 2010-11-3 04:10

xuyin发表于 2010-11-2 13:05
xuyin 发表于 2010-11-2 13:05：Nature 437, 257-261 (8 September 2005) | doi: 10.1038/nature03989
The  ...

这个问题的根源是这样的：由于prion有很多毒株，而这些毒株在不同的哺乳动物上显示出不同的感染特性，所以用一种毒株来说明prion有点以偏概全。比如用酵母的sup35说明哺乳动物的疯牛病就不太合适，如果通过一种蛋白的错误折叠新发现来想说明prion，那么最好是把相同的理论用BSE来测试一下就行了——你不可能测试所有的毒株，除非富得流油——但可以测试一些热门毒株，比如研究prion就为了明白疯牛病和克雅氏病，那么就应该用BSE、sCJD或者vCJD株来验证从酵母上得到的理论是否有效。如果为了说明整个错误折叠病的共同特点，还应该加上帕金森和阿尔滋海默模型，以及糖尿病和甚至P53——抑癌蛋白错误折叠也会出大麻烦哦。因此此新闻稿用“疯牛病的xxxxx”做标题就不对。

举个例子，Prusiner曾经宣布发现了一系列以奎那克林和氯丙嗪为代表的可以治疗prion的药物，奎那克林是一种因为副作用而被抛弃的老资格抗疟疾药物，而氯丙嗪现在还用于治疗精神抑郁。Prusiner的实验室首先用细胞感染模型证明了这类药物可以抑制prion的复制，但他们使用的是小鼠的羊瘙痒病因子RML，好像还有什么79A、22L之类，但这些不代表全部prion。后来，英国爱丁堡西部总医院尝试用这些药物治疗人类克雅氏病人，全部失败。这两个研究机构都是世界上领袖级的，其结果真实性毋庸置疑。虽然这些药物都能穿过血脑屏障进入脑组织，但在羊瘙痒因子上看到的效果完全不能作用于人类CJD上。

你举的这篇文章，也有个同样的毛病，其使用的是一种263K（也叫Sc237）的毒株，这是业内最“臭名昭著”的毒株，是仓鼠的羊瘙痒病因子适应株，与其它潜伏期超过半年的毒株相比，263K在野生型仓鼠体内仅有90天的潜伏期，因此很多实验室把它作为研究prion感染性的首选，可谓省时省力。可这个毒株有个巨大缺憾——它太快了，其生化特征与大多数prion截然不同。日本几年前有个筛选药物的实验，证明了某种药物对小鼠的羊瘙痒病株和转基因小鼠感染的人类GSS株有抑制作用，却对263K无效。遗憾的是，为了图快，各实验室依旧在用263K作为感染性和药物筛选的首选，看似省时，实际上会浪费更多时间。我们的目的不是治好仓鼠小鼠，我们要防的是牛和人身上的病，谨慎全面的研究才是正途。

毒株的差异导致prion成为一个难以下口的研究，这样一来，此方向也就成了为数不多的因为无计可施而不得不面临削减经费的研究领域，导致许多人开始向阿尔滋海默和帕金森方向转移，因为比起prion每年极少的检出率，其它错误折叠病拥有稳定且大量的需求人群，这就保证了充足的经费供给。

有一次遇见了几个北京解放军3开头医院的教授，他们宣称每年用NMR在中国可以发现大量的prion患者，这很令人汗颜，因为NMR用于确诊是一件很扯淡的事情，但这些教授们居然可以信心满满，不禁让人揪心。