腮腺炎研究进展

乌龟

腮腺炎是什么？
     腮腺炎是由腮腺炎病毒引起的呼吸道传播疾病。腮腺炎病毒是副黏病毒科单股负链非节段RNA病毒。12-25天的潜伏期后，感染者会出现腮腺炎的经典症状：腮腺疼痛肿胀和发烧。感染的并发症包括：听力损失、睾丸炎、卵巢炎、乳腺炎和胰腺炎，也包含无菌性脑膜炎及稀少的脑炎（分别占未免疫病例5-10%及<0.5%）。重要的是，多达30%的未免疫个人的感染可能是无症状的。[1]
腮腺炎病毒还能引起哪些疾病？
英国卡迪夫大学JA Guggenheim 等对40-69岁英国生物样本库中被分为近视、高度近视和非近视的白种人样本进行了研究，用Logistic回归分析，在调整了潜在干扰因子(如年龄、性别、所受最高教育和出生顺序)之后，计算了17岁之前与9种发热疾病的诊断有关近视或高度近视的比值比。结果表明，风疹、腮腺炎和百日咳与近视有关，麻疹、风疹和百日咳与高度近视有关，但关联的原因还未知。[2]
23andMe公司的Chao Tian等在鉴定腮腺炎与全基因组关联研究的关系时发现，腮腺炎病毒可能促进自身免疫性疾病和Ⅰ型糖尿病[3]。
有检测腮腺炎病毒的新技术吗？
    名古屋大学医学研究生院小儿科系的Jun-ichi Kawada 等用下一代测序技术（next-generation sequencing ，NGS）在18个病因未明的急性脑炎病人的临床标本中检测病毒。在其中1例的脑脊液中检出大量腮腺炎病毒，说明NGS在检出有脑炎或脑病的儿科患者的致病病毒上是有效的[4]。
    加利福尼亚大学Brandon Berg 等研发出一个以手机为基础的手提式色度微孔板读取器。它使用一个3D打印的光力学附件来支撑和照亮一个96孔板。LED阵列提供光源，LED光穿透每个孔，被96个单个的光学纤维收集。纤维束捕获的图像传输到服务器，通过使用一个机器学习算法的APP，用于产生诊断结果。每96孔板的结果于1分钟内传到使用者，通过同样的APP显现。腮腺炎病毒IgG抗体检出准确性可达99.6% 。经济的它可用于即时的高通量疾病筛查、疫苗接种运动的抗体追踪，甚至在资源贫乏和野外的环境，无线连接使它还能用于流行病学研究[5]。

Figure 1. Schematic overview (A) and different perspectives
(BD) of the cellphone based ELISA colorimetric reader.
Sample image (E), and sample plate (F). Rows and columns
are labeled in (E) to correspond with the plate in (F).
我们对腮腺炎的免疫反应知道多少？
     有免疫史的个人出现有症状的腮腺炎感染的原因还不清楚，因为还没有确定与腮腺炎保护性免疫力的相关因素。中和抗体被认为对保护是必须的，但多次尝试确定一个保护性滴度的临界值都没有结果。有证据表明T淋巴细胞可能在传递感染上是必须的，但它们可能不充分。一些测量表明人类对野生型腮腺炎病毒的免疫反应是天生的弱。腮腺炎病毒在体外蚀斑减少中和滴度的平均水平是低的（≦1:256），甚至在野生型感染之后。另外，主要的抗体反应似乎针对核蛋白，它是个非中和的目标。最后，一些报告表明腮腺炎特异的记忆B淋巴细胞的频率很低，这可能是由于感染时低抗原性和低含量的病毒蛋白质或者由于一个不充分的T细胞反应[1]。
与腮腺炎病毒感染有关的宿主基因有哪些？
23andMe公司的Chao Tian等在鉴定腮腺炎与全基因组关联研究的关系时发现，在HLA-A（人类白细胞抗原A）的Ⅰ类区，明显与腮腺炎有关，氨基酸多态性HLA-A Gln43 占多数的SNP(单核苷酸多态性）关联和HLA等位关联。基因FUT2 和 ST3GAL4也与腮腺炎有很高的关联。人FUT2的变异决定ABO血型抗原是否分泌到体液中。ST3GAL4 编码糖基转移酶29家族的一个成员——涉及蛋白质糖基化的一组酶。位于BDKRB2 上游基因间区域的染色体14上一个变异与腮腺炎也有明显关联。该研究解析了宿主对腮腺炎感染进行反应时基因的变异[3]。

   Fig. 2  Summary of independent HLA signals.
英国纽卡斯尔大学原发性免疫缺陷组的C.J.A Duncan等研究了先前健康的儿童在接种麻腮风疫苗后出现致命脑炎的现象。通过靶向重测序，研究者在原发病患的高亲和性干扰素α/β受体基因上发现一个纯合子的突变，使细胞对干扰素α/β没有反应。用野生型干扰素α/β受体重构原发病患的细胞，修复了干扰素α/β的反应性和对干扰素减毒病毒的控制[6]。
病毒改变了吗？
尽管病毒有12种基因型，只有一种血清型，意味着对一株病毒感染产生的抗体，可以识别多数不同基因型的毒株。然而，有趣的是，一些报告表明从任何个人获得的血清的数量上通常会有2-16倍的变化，以在试管中中和基因不同的腮腺炎毒株。它的原因并不清楚，但一个可能的原因是在中和表位上微妙的变异[1]。
腮腺炎疫苗的保护力强吗？
与麻疹和风疹疫苗相反，它们的有效性≧95%，腮腺炎疫苗有效性变化范围为79%-95%，中位数为88%。没有免疫逃逸的证据，表明免疫可以引起能中和野生型病毒的抗体。但抗体的特异性和数量或对保护是必须的免疫力的其它成份还未知。没有足够数据证明第三剂腮腺炎疫苗的有效性[1]。
疫苗效果和什么有关？
瑞典哥德堡大学Anna Strombeck等发现延迟的适应性免疫力有益于儿童产生由麻腮风(MMR)疫苗导致的更高的抗体滴度。研究者对农业和非农业家庭的儿童，在18个月时接种MMR疫苗，36个月时，收集血浆样本，测量MMR疫苗产生的抗体滴度。婴儿的血标本在出生时、出生后3-5天、4个月和18个月被采集，用于分析T和B细胞的数量、初始和记忆T和B细胞的比例及假定的调节T细胞的部分。多变量因素分析显示更高的抗MMR疫苗的抗体滴度与更低的适应性免疫成熟有关，即更低比例的记忆T细胞和产细胞因子的单核细胞，但更高比例的假定的调节T细胞。剖腹产的儿童比顺产的有更高的抗麻疹病毒抗体滴度，且剖腹产被发现产生延迟的适应性免疫有关。36个月时的女孩比男孩有更高的抗腮腺炎和抗风疹病毒抗体。[7]
丹麦史坦顿血清研究所Bjarke Feenstra等人对与MMR疫苗有关的出现高热惊厥的儿童执行了一系列全基因组联合扫描，比较了有与MMR疫苗有关的高热惊厥的儿童、有与疫苗无关的高热惊厥的儿童和没有高热惊厥史的对照儿童。他们发现两个基因位点明显与MMR疫苗有关的高热惊厥有关，含有干扰素刺激基因IFI44L和麻疹病毒受体CD46。进一步，四个与高热惊厥有关的基因位点被鉴定，它们通常涉及钠离子通道基因SCN1A和SCN2A、一个TMEM16 家族基因和一个与镁水平有关的区域。最后，研究者用野生型和基因敲除大鼠的电生理学实验证实了TMEM16C功能的相关性。[8]
我们需要新的腮腺炎疫苗吗？怎样做？
据报道，野生型腮腺炎病毒的再感染可以在同一个人上出现多次，即野生型病毒并不会带来终身免疫。一个能提供终身免疫的有效的腮腺炎疫苗是令人满意的，但我们首先必须更好地了解免疫力的哪个参量对保护是必须的，且为什么人体对腮腺炎病毒的免疫反应是典型的弱。准确且持续地模拟人类对腮腺炎病毒感染的病理学和免疫反应的优良动物模型是缺失的，尽管恒河猴目前表现得最好。[1]
参考文献：
[1] Donald R. Latner, Carole J. Hickman.Remembering Mumps.PLOS Pathogens. 2015.DOI:10.1371/journal.ppat.1004791
[2]JA Guggenheim,etal.Childhood febrile illness and the risk of myopia in UK Biobank participants.Eye.2016.DOI:10.1038/eye.2016.7   
[3]Chao Tian, etal. Genome-wide association and HLA region finemapping studies identify susceptibility loci for multiple common infections.Nature Communications.2017.DOI: 10.1038/s41467-017-00257-5  
[4] Jun-ichi Kawada,etal.Identifcation of Viruses in Cases
of Pediatric Acute Encephalitis and Encephalopathy Using NextGeneration Sequencing.Scientific Report.2016.DOI: 10.1038/srep33452  
[5]Brandon Berg,etal.Cellphone-Based Hand-Held Microplate Reader for Point-of-Care Testing of Enzyme-Linked Immunosorbent Assays.ACS nano.2015.DOI:10.1021/acsnano.5b03203  
[6]C.J.A.Duncan, etal.Human IFNAR2 deficiency: lessons for antiviral immunity.Sci Transl Med.2015.DOI:10.1126/scitranslmed.aac4227
[7]Anna Strömbeck,etal.Delayed adaptive immunity is related to higher MMR vaccine-induced antibody titers in children.Clinical & Translational Immunology.2016.DOI:10.1038/cti.2016.20.
[8]Bjarke Feenstra, etal. Common variants associated with general and MMR vaccinerelated febrile seizures.Nat Genet.2014.DOI:10.1038/ng.3129.

cao1976

感谢楼主分享，学习了

乌龟

cao1976 发表于 2018-6-20 08:40
感谢楼主分享，学习了

曹老师客气，不断努力！