[转移贴]正确认识乙型肝炎e抗原阴性慢性乙型肝炎

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原贴由一米阳光发表于 2008-12-11 14:32 :

HBV感染的自然史中，HBeAg阴转往往代表炎症缓解。但在部分感染者中，感染初始可能即为HBeAg阴性，还有一部分慢性肝炎患者，在发生HBeAg阴转后炎症活动仍未停止。将HBeAg阴性且存在病毒血症的情形定义为HBeAg阴性的HBV感染。这种类型的感染在亚洲和欧洲南部占HBV感染者的比例为30%～80%，且有逐年增多的趋势；而在欧洲北部和美国只占10%～40%。
    近年来对这种类型的感染的形成机制有了深入研究。一般认为，这种类型感染者的抗病毒治疗与HBeAg阳性HBV明显不同，停药标准较难确定，停药后复发者较多，最近聚乙二醇化干扰素（pegylated interferon，PEG-IFN）治疗HBeAg阴性CHB 48周临床研究结果显示，持续应答率明显提高，现就一些研究结果讨论HBeAg阴性CHB感染及其治疗。

    一、HBeAg阴性CHB的定义

    HBsAg阳性＞６个月，HBeAg阴性≥６个月；HBV DNA阳性（任何非扩增法）或定量＞105拷贝／ｍl；有肝损伤的证据，ALT＞２×ULN至少１次，或间隔2个月或以上至少2次＞1.5×ULN；肝组织学检查有乙型肝炎相关的中、重度炎症坏死；排除合并其他嗜肝病毒感染、嗜酒、使用肝毒性药物、自身免疫性肝病或代谢性肝病等。

    HBeAg阴性CHB在CHB自然史中处于较晚期阶段，患者年龄往往较HBeAg阳性乙型肝炎患者大，平均40岁左右，且以男性患者为主。肝组织病变和纤维化较重。在临床上，病情的波动更常见且很少自发缓解。HBeAg阴性CHB应当与HBsAg非活动性携带状态相鉴别。 后者是指HBsAg阳性，HBeAg阴性，可有抗-HBe阳性，HBV DNA（PCR）＜105拷贝／ml，但多数测不出，肝功能检查长期正常，肝脏组织学检查正常或仅有轻度炎症改变和纤维化，预后好。

    二、HBeAg阴性CHB的发生率

    近年HBeAg阴性CHB患者比例逐渐增多，已引起广泛关注。文献报道亚洲CHB患者中，HBeAg阴性肝炎在日本占19%；中国大陆为21%～40%，中国台湾为20%，中国香港为11%，印度为16%。

    最近某医院通过大样本横断面回顾性调查分析，对2000-2003年1686例CHB患者的住院病历进行全面回顾性调查，分析ALT水平、HBV DNA定量、肝组织病理炎症分级及纤维化分期等临床指标之间的相关性，并分析HBeAg(-)和HBeAg(+)CHB上述指标间的差异；了解HBeAg(-)和HBeAg(+)两类患者临床相关因素的异同，结果显示，HBeAg(-)肝炎628例，占37.3％；HBeAg(+)肝炎1058例，占62.7％。

    总体上HBeAg(+)组的ALT、HBV DNA水平均高于HBeAg(-)组；HBV DNA≥105拷贝/ml时，HBeAg(+)组和HBeAg(-)组的ALT水平均高于HBV DNA＜105拷贝/ml时的ALT。总体上HBeAg(+)组的肝组织炎症及纤维化程度均低于HBeAg(-)组，但当HBV DNA＜105拷贝/ml时，两组肝组织炎症分级无明显差别[2]。

    该研究表明，我国CHB病例中HBeAg(-)病例有增多的趋势。HBeAg(-) CHB肝脏组织学损害明显重于HBeAg(+) CHB。无论HBeAg(-)还是HBeAg(+) CHB，病毒复制活跃时的肝炎活动均重于病毒复制水平较低时的肝炎活动。

    三、感染形成机制

    自1989年以来，肝病学家从病毒变异的角度对HBeAg阴性HBV感染的形成机制进行了深入探讨，发现了几种有代表性的导致HBeAg阴性的变异位点，这些变异位点分别从前C区mRNA的转录、HBeAg前体的翻译及HBeAg前体的翻译后加工三个水平，导致HBeAg阴性HBV感染。

    （1）转录水平：迄今为止，核心启动子变异与HBeAg阴性HBV感染的关系基本明确。在研究HBeAg阴性HBV感染者时发现，核心启动子变异很常见，变异类型包括nt1752～1776区段内的点突变和不同长短片段的缺失，以T1762/A1764联合点突变最为常见。体外实验发现，T1762/A1764联合点突变影响前C区mRNA的转录效率，使得该mRNA转录水平下降至1/5～1/3，导致HBeAg表达水平明显降低。

    （2）翻译水平：在翻译水平上影响HBeAg形成的因素主要是HBV前C区基因，包括A1896即前C区终止密码子变异和前C起始密码变异。A1896变异使得前C区第28位密码子由UGG突变为UAG（终止密码），造成HBeAg前体翻译提前终止。起始密码突变大约占前C区变异的10%。A1896突变株在东亚及地中海国家很常见。目前业已明确A1896变异株的出现具有基因型依赖性，即D、B和C型常见。

    （3）翻译后水平：HBeAg前体在核糖体内从前C区mRNA上翻译出时，携带着29个氨基酸的信号肽，进入内质网并经特异性的信号肽酶切割，同时将羧基端的数个氨基酸残基切除，方能成为可分泌性的HBeAg。nt1862C→T的变异导致前C区第17位密码子由缬氨酸到苯丙氨酸的突变是较多见的突变。