杨瑞馥：基因组学揭开全球鼠疫传染病爆发规律，中国可...

屈泰龙

2015年11月11日，全国基因组研究领域的专家在北京歌华开元酒店隆重集会，共同见证第二届全国基因组组学学术峰会的召开。本次峰会由百迈客研究院和全国卫生产业企业管理协会基因技术研究与应用专业委员会联合主办，共设置了动植物基因组、人类遗传与疾病、基因+大数据以及微生物基因组四个主题专场，共邀请了动植物、微生物、大数据、医学等领域的40多位讲者，超过500人参加了本次盛会。

细菌很小，但对基因组的作用却很大。在本次峰会上，来自军事医学科学院的微生物领域顶尖专家杨瑞馥教授给大家展示了鼠疫致病菌的研究结果。杨教授最后以一个带有哲学意味的话作为结束，质粒的和谐之美造就了细菌，同时和谐之美也造就了我们人类、动物、植物，以及多姿多彩的生命世界。下文为杨教授关于利用基因组学揭示全球鼠疫大流行规律的精彩演讲。

全国15%的国土是鼠疫疫源地

鼠疫是一种自然疫源性疾病，在自然界中流行于野生啮齿动物和跳蚤动物，偶尔经过跳蚤传播给人，人得病之后如果治疗不及时会导致肺鼠疫，肺鼠疫可在人与人之间传播，因此是一种非常烈性的传染病。

历史上曾有三次鼠疫大流行，中世纪的黑死病导致了非洲将近五分之二到五分之三的人死亡，改变了整个人类文明的进程。鼠疫是一个非常重要的人类传染疾病，改变了整个历史的文明进程。

目前，鼠疫在全球分布很广，在中国也占有很大的面积，我国15%的国土面积是鼠疫疫源地。每个疫源地都有不同的动物，不同的地理地貌和不同的景观，囊括了高山、草地和荒漠等，这些问题给鼠疫的研究带来了难题。另外我们国家有两个地区内蒙与青藏高原和四川盆地的交界处的鼠疫只对小鼠致病而对人不致病。那么为何鼠疫菌能适应那么多环境？它的致病机制到底是什么？

基因组学方法揭示历史上全球鼠疫传播规律：中国可能是鼠疫发源地

鼠疫菌有一个已知的进化祖先——假结核耶尔森菌。假结核耶尔森菌在进化到鼠疫菌的过程中获得了两个质粒，这两个质粒赋予了鼠疫菌新的致病特性，同时还导致了很多基因方面的变化。

研究该从何入手是关键。在此之前，国外已测定了两株对人高致病的鼠疫菌的序列。因此我们在研究时首先想到的是我国内蒙地区对人致病性低的鼠疫菌。我们通过全基因组测序找到与致病基因相关的片段，开启了鼠疫菌的基因组研究。

测序之后为了进一步了解更多的菌株信息，我们做了一张全基因组芯片，开展了基因组学对比的研究，同时还研究导致基因多态性的重组序列和SNPs等片段的变化。后来我们跟美国的GCBI合作对中国四种遗传病的四种菌进行检测，做了全球鼠疫菌全基因组SNPs扫描分析，并做了全球鼠疫菌之间关联性的分析。

09年二代测序兴起后，我们对中国200多株鼠疫菌进行测序。随着基因测序的价格越来越低，后来我们几乎对全国所有的鼠疫菌都进行了测序，目的是研究鼠疫菌进化背后的动力，不光是探讨其之间的亲缘关系。因此我们将全国不同疫源地鼠疫菌的进化与不同地区的地土植被、历史上气温、气候降雨霜降等做了关联分析。

通过全球鼠疫菌SNPs分析，我们首次用基因组的方法摸清了历史上全球鼠疫传播的规律。第三次鼠疫大爆发在中国从香港通过贸易传播出去，通过哪条船传播到哪些地区等这些途径都由SNPs勾勒出来。最后我们确定第二次大流行跟丝绸思路有关系，而第一次大流行跟郑和下西洋有关。

无论是过去还是现在，传染病的大流行都和人类密切相关。只是现在的传播速度比以前快，过去靠骆驼和船只将鼠疫病毒带到非洲。因此我们首次用基因组学的方法勾勒出了鼠疫传染的规律。从这些传播路径来看，中国不光是四大文明发源地，还可能是鼠疫的发源地。

建立微生物基因组多态性数据库，追溯流行性根源

在美国911事件之后出现了炭疽恐怖，这给人类敲了一个警钟：炭疽芽孢从哪儿来？谁放的？这些问题对任何传染病都至关重要。因此建立微生物基因组多态性数据库很必要。通过对多个鼠疫菌测序分析之后，我们建立了鼠疫菌基因多态性数据库，用于对疾病的溯源，这也是首个鼠疫菌基因多态性数据库。

青海曾有原发性肺鼠疫的爆发，我们通过全基因组多态性分析证实了此次爆发来自牧羊犬，牧羊犬通过传染给主人展开了鼠疫大爆发，同时也首次证实了狗可以传播鼠疫。

同时我们还探讨了环境因子对鼠疫菌进化的影响。我们通过对新疆地区五十几年的鼠疫菌进行了基因测序，并与所有的环境因素包括温度、降雨量等进行了关联分析，结果发现89年该地区出现了暖冬，暖冬之后这些菌株的基因型开始发生了转换，后来发现这些暖冬导致鼠疫菌基因发生突变，从而生存生理能力下降。如今我们正在进行基因敲除验证，如果被证实那么我们将首次看到自然环境导致微生物基因突变的过程。

关于杨瑞馥

杨瑞馥，博士,研究员，军事医学科学院微生物流行病研究所病原微生物国家重点实验室主任。国家自然科学基金杰出青年基金获得者，973项目首席科学家。主要研究工作：鼠疫菌基因组学、进化与致病机制，微生物法医学基础数据库和微生物检验鉴定新技术（生物芯片和生物传感器等）。近5年来获得的基金包括国家973、863、国家自然科学基金重点项目、国家杰出青年基金和面上项目、国家传染病重大专项、科技部攻关项目和支撑计划、军队专项和指令项目等。