我国丙型肝炎治疗的挑战与直接抗病毒药物管理建议

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　唐红教授：我国丙型肝炎治疗的挑战与直接抗病毒药物管理建议　“第7届慢性病毒性肝炎抗病毒治疗难点和热点学术会议”于11月20～23日在厦门顺利召开。会上，中华医学会肝病学分会常务委员、中华医学会感染病学分会常务委员、四川大学华西医院感染性疾病中心主任、生物治疗国家重点实验室感染性疾病研究室主任唐红教授介绍了“WHO指南及中国丙型肝炎治疗的挑战”，并于会后就我国丙型肝炎治疗面临的挑战及直接抗病毒药物的管理问题接受了《国际肝病》的专访。

我国丙型肝炎治疗面临三大挑战

　　丙型肝炎是在全球范围内危害比较严重的一类疾病，而我国丙型肝炎患者在其中所占比例最高，人数最多。2015年更新的《丙型肝炎防治指南》（以下简称丙肝指南）中的最新数据显示，我国一般人群和高危人群中，HCV感染者约为1000万例。目前，丙型肝炎的治疗在国际上进展很好，多数患者已经能够达到临床治愈水平；而在我国，当下仍面临三大挑战：

第一，丙型肝炎的筛查率和治疗率低。丙型肝炎在治疗方面，目前治疗效果很好，治愈率可高达90%，但接受治疗的人群却较少。据国家卫生和计划生育委员会（以下简称国家卫计委）统计，2013年传染病报告例数为203 155，推算诊断率为2%；即便所有的报告病例都接受抗病毒治疗，治疗率也仅为2%。因此，提高丙型肝炎的筛查率和治疗率是我国目前面临的第一个重大挑战。为此，国家卫计委于2014年12月发布了《丙型病毒性肝炎筛查及管理标准》，希望借此加强筛查和治疗，使患者获得早诊断和早治疗。另外，提高医务人员及公众人员对丙型肝炎的认知也至关重要，因为只有这样才能快速改善高危人群的筛查现状。

第二，丙型肝炎的治疗不规范。关于丙型肝炎的治疗方案，目前我国推荐使用的主要方案为聚乙二醇干扰素联合利巴韦林（PR），这一标准治疗方案对我国患者的疗效较好，没有干扰素治疗禁忌证的患者能达到80%的临床治愈率。但是，在部分地区，由于存在用药不规范的问题，如用药疗程不足、对副作用的处理不及时、未根据应答指导治疗，以致患者治疗效果不佳或停药后复发。因此，加强丙型肝炎治疗的规范性是我国目前面临的第二个重大挑战。此外，目前国际上已有部分抗丙型肝炎的小分子药物，即直接抗病毒药物（DAAs）上市，且治疗效果很好，但我国尚未有类似药物获得批准用于临床。在这种情况下，如何规范DAAs的购买和治疗，是迫切需要解决的问题。为此，新版丙肝指南中，特别介绍了DAAs，并对其治疗原则和方案给予了推荐意见。

第三，抗病毒药物的可及性和可负担性不高。在我国很多地区，干扰素和利巴韦林还未被纳入医疗保险报销范围，或者被报销的比例很低，以致很多患者在确诊后未积极接受抗丙型肝炎病毒（HCV）治疗。此外，部分疗效较好的药物，如DAAs还未在我国上市，且这些药物在国外非常昂贵，周边某些地区虽然比较便宜，但是未来在我国上市后的价格如何，尚不确定。因此，提高抗病毒药物的可及性和可负担性是我国目前面临的第三个重大挑战。

　　唐红教授指出：“为达到疾病的早期诊断、早期规范治疗、可负担性治疗，提高丙型肝炎患者的治愈率，使更多患者获益，未来我们还需要做很多工作。”

　　DAAs国外购，需规范治疗和随访，切勿自行用药

　　从国际性研究及临床应用报道看，DAAs的疗效好是毋庸置疑的，特别是无干扰素治疗方案，不仅疗程短，而且副作用少；DAAs治疗也适用于部分特殊人群，如肝硬化患者、干扰素治疗禁忌证患者、肝移植患者、肾移植患者，这样更多患者可以从中获益。一些国际性指南，包括WHO指南、美国和欧洲的指南都推荐丙型肝炎患者接受DAAs治疗。

　　虽然DAAs还未在我国上市，但是我国也正在进行相关药物的临床研究，不久以后，这些药物也会在我国上市。对于从中国大陆以外的国家或地区购买DAAs的患者，最大的问题是需要规范化用药，而不是患者自行用药，例如索非布韦，单用很容易产生耐药，给后续治疗带来负面影响。

　　医生要告知准备购买DAAs的患者，虽然国际上有关于DAAs的推荐治疗方案，但是还是应向专科医生寻求规范化的治疗和规范化的随访。在治疗过程中，需根据HCV基因型不同、是否有肝硬化及疾病进展等情况，采用不同的治疗方案；密切监测疗效、监测副作用，特别是对于合并其他疾病（包括肝脏疾病以外疾病）的患者，因为可能需要同时服用多种药物，所以需要监测药物之间的相互作用以及可能产生的副作用，这样患者既能获得好的疗效，同时也能规避治疗风险。另外，患者应从正规渠道购买DAAs，避免盲目跟风。

　　今年在更新丙肝指南过程中，专家组经过充分讨论后认为DAAs的疗效毋庸置疑，且鉴于患者可以从中国大陆以外的国家或地区购买DAAs，故将DAAs治疗的适应证、推荐意见等写入新版丙肝指南。临床医生们可以参考新版丙肝指南中的使用原则和规范，为患者进行规范化指导。在关于DAAs治疗的推荐意见中提到，以DAAs为基础的抗病毒方案包括：①DAA联合PR；②DAAs联合利巴韦林；③不同DAAs联合或复合制剂。这三种治疗方案可涵盖几乎所有类型的HCV感染者，特别是对于存在干扰素和利巴韦林禁忌证、不能耐受干扰素和利巴韦林治疗、抗病毒治疗效果不好及疾病复发的患者，尽早获得DAAs治疗的意义重大；对于初治患者，DAA联合PR治疗可以缩短疗程，提高疗效。

　　DAAs治疗现状及发展方向

　　近年来，在丙型肝炎领域，DAAs抗病毒治疗的进展迅猛。几年前在召开一些国际性会议时，才开始接触到DAAs，第一代药物有telaprevir和boceprevir，需要联合干扰素和利巴韦林进行三联治疗，治疗后副作用增加，因此并未得到大家的完全认可。而近几年，随着新的小分子化合物的问世，国际上很多既安全疗效又好的药物（如索非布韦）和治疗方案（包括无干扰素方案）已经上市。整体而言，DAAs治疗丙型肝炎能实现多数患者的临床治愈目标，这是大家有目共睹的。

　　现在，部分DAAs已经在美国、欧洲、日本等国家被批准上市，虽然在我国尚未有相关药物上市，但是前景比较乐观。目前多种无干扰素的口服药物方案显示了其很好的疗效和安全性，包括在一些特殊人群。无干扰素的多种口服药物组合方案将是今后丙型肝炎治疗发展的重要方向，将使更多HCV感染者获益。

　　需要提醒大家的是，DAAs治疗中有一些问题值得关注，如长期用药的安全性、副作用，以及药物相互作用。目前，干扰素联合利巴韦林治疗，如果患者停药后24周不复发，即获得持续病毒学应答（SVR），那么其停药后5年内复发的可能性非常低，DAAs是否能达到这样的效果还需要更长期的观察。此外，DAAs对肝硬化、肝癌的阻断作用也需要更长期的观察和评估。

　　无干扰素DAAs方案未来有可能逐步取代PR治疗

　　总体而言，DAAs的疗效好、副作用少、适用于很多特殊人群，特别是无干扰素DAAs方案，未来有可能会逐渐取代PR治疗。未来，PR治疗在我国丙型肝炎治疗中会占据什么样的地位，取决于DAAs新药的上市时间及上市后的价格，即患者能否承受。此外，DAAs上市后的长期疗效和安全性也会影响治疗方案的总体走向和趋势。唐红教授在采访最后表达了她对DAAs上市的期望：“希望国家、医疗机构、制药公司能同心协力，保证DAAs的可及性及可负担性，惠及广大丙型肝炎患者。”