Cell：科学家开发出抵御登革热的新方法

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图片来源：medicalxpress.com

每年因病毒引发的登革热疾病在全球会影响大约3.9亿人的健康，近日，一项刊登在国际著名杂志Cell上的研究报告中，来自斯坦福大学的研究人员通过研究揭示了打乱宿主机体中的关键细胞通路如何阻断病毒生命循环的多个步骤，而靶向作用该途径的药物或可在不产生耐药性的情况下有效阻断病毒在人类细胞和蚊子细胞中的感染。

相关研究或为开发抵御登革热病毒(DENV)感染的新型疗法提供希望，同时也可以帮助有效抵御其他相关的人类病原体，即西尼罗病毒、黄热病和蜱传脑炎等疾病。

关闭分子伴侣

像所有病毒一样，登革热病毒在很大程度上依赖于宿主来进行复制，尤其是受到感染的宿主的细胞器对于病毒蛋白质组的产生及管理控制非常关键，病毒的蛋白质组是病毒所表达的用于在感染的宿主中生存和繁殖，通过揭示病毒如何操纵宿主的细胞器，研究人员Frydman就发现了一种抵御登革热病毒感染的新型疗法。

研究者Frydman的实验室主要对Hsp70进行研究，Hsp70是一种在大部分有机体中发现的分子伴侣蛋白，其主要工作就是帮助其它蛋白折叠形成功能性的形状，从而保护这些功能性蛋白免于环境压力的损伤；登革热病毒也依赖于Hsp70来帮助其进行基因组的复制，同时最终产生病毒蛋白来，进而控制宿主的细胞及感染的扩散。

通过阐明Hsp70如何帮助病毒进行复制，研究人员发现了一种策略来阻断病毒复制，同时对宿主细胞毒性较小，同加利福尼亚大学等多个机构进行合作后，Frydman检测了一系列药物来靶向作用病毒所需的宿主活动，结果发现，相比宿主而言，登革热病毒更依赖Hsp70的帮助；实验室研究中，研究者发现，抑制人类血细胞中的Hsp70可以帮助阻断多种登革热病毒，同时还不损伤宿主细胞。

以策略致胜病毒

研究者一直开发抵御登革热病毒及其它病毒的新型策略不断努力，但实际上病毒会对特殊疗法产生耐受性，抑制Hsp70被证明可以是一种有效的抵御病毒感染的方法，首先因为Hsp70参与了病毒生命循环的多个步骤，而且病毒并不会产生对药物耐受的突变菌株。研究者指出，靶向作用Hsp70的药物或可为抵御登革热病毒感染且抵御病毒耐药性的新型疗法的开发提供一定希望。

其次，由于这些化合物可以调节Hsp70的活性而不是完全阻断其功能，因此这些化合物对相关的人类细胞的毒性作用几乎可以忽略不计；最后，以登革热病毒为例，抗病毒药物的作用会降低病毒细胞因子蛋白的产生，这些细胞因子会促进严重疾病的发生，同时产生和出血热相关的细胞因子风暴现象。

最后研究者表示，本文研究对于后期理解病毒和分子伴侣间的相互关系提供了新的线索，同时也为开发新型抗病毒制剂，在不损伤宿主细胞功能的前提下还可以有效杀灭病毒提供了一定的帮助，而本文的亮点则是通过靶向作用病毒的蛋白质组来为开发抗病毒药物奠定了坚实的基础。

来源：生物谷

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Defining Hsp70 Subnetworks in Dengue Virus Replication Reveals Key Vulnerability in Flavivirus Infection

Shuhei Taguwa1, Kevin Maringer2, 5, Xiaokai Li3, Dabeiba Bernal-Rubio2, Jennifer N. Rauch3, Jason E. Gestwicki3, Raul Andino4, Ana Fernandez-Sesma2, Judith Frydman1,

Highlights
•The Hsp70 chaperone network mediates distinct steps of the dengue virus life cycle
•DENV cycle requires Hsp70 for viral entry, RNA replication, and virion production
•Hsp70 function at each step of DENV cycle is specified by different DNAJ proteins
•Drug inhibitor of Hsp70 potently blocks DENV infection in human and mosquito cells

Summary
Viral protein homeostasis depends entirely on the machinery of the infected cell. Accordingly, viruses can illuminate the interplay between cellular proteostasis components and their distinct substrates. Here, we define how the Hsp70 chaperone network mediates the dengue virus life cycle. Cytosolic Hsp70 isoforms are required at distinct steps of the viral cycle, including entry, RNA replication, and virion biogenesis. Hsp70 function at each step is specified by nine distinct DNAJ cofactors. Of these, DnaJB11 relocalizes to virus-induced replication complexes to promote RNA synthesis, while DnaJB6 associates with capsid protein and facilitates virion biogenesis. Importantly, an allosteric Hsp70 inhibitor, JG40, potently blocks infection of different dengue serotypes in human primary blood cells without eliciting viral resistance or exerting toxicity to the host cells. JG40 also blocks replication of other medically-important flaviviruses including yellow fever, West Nile and Japanese encephalitis viruses. Thus, targeting host Hsp70 subnetworks provides a path for broad-spectrum antivirals.

http://www.sciencedirect.com/sci ... i/S0092867415014026