差强人意的收获 全球埃博拉病毒实验一览

屈泰龙

差强人意的收获 全球埃博拉病毒实验一览 Ebola's thin harvest

截至2015年11月21日，几内亚、塞拉利昂或利比里亚再未出现1例埃博拉新疫情病例。如果新的感染病例不再出现，那么全世界将在1月14日宣布，持续了两年的埃博拉疫情最终停止，此次疫病造成28600多人感染，11300多人死亡。

此次胜利还意味着史无前例的埃博拉研究也将宣告终结。此次的灾难悲剧同时也提供了一个独特的机遇：此前从未有一种疾病能够感染足够多的患者，从而可以让研究人员在现实世界的背景中检验埃博拉药物和疫苗。由于疫情在2014年年中最为猖獗，研究人员以迅雷不及掩耳的速度调动了大量研究项目。

然而，这些研究的收成却差强人意。到目前为止，这些研究最为成功的是默克公司研制的一种疫苗，而其他的研究由于各种原因终究寥落无声。

1.Brincidofovir：不了了之的实验

2015年1月30日，美国北卡罗来纳州达勒姆Chimerix生物技术公司终止了在埃博拉患者中展开的关于药物brincidofovir的临床实验。该药物模拟了DNA结构单元，在试管实验中可积极抵抗多种病毒，在临床研究中可用于治疗巨细胞病毒和腺病毒感染。这项埃博拉研究在2015年1月由该公司研究人员和无国界医生组织（MSF）在利比里亚首都蒙罗维亚发起，在登记了4名患者之后就不了了之。

宣布结束的消息让参加该实验的科学家猝不及防。“新闻媒体甚至比我知道得还要早。”利比里亚研究员Stephen Kennedy说。该项目首席科学家、英国牛津大学教授Peter Horby说，Chimerix公司从未向他解释过撤销实验的原因，在一次新闻发布会上，该公司只是简单地宣布，利比里亚新感染病例已经“显著下降”。

不管其背后的原因是什么，“这样的结果让人沮丧。”Horby说，“在当时极为棘手的情况下，我们和MSF在其中投入了大量的资源、时间、心血，如果没有恰当的原因就这样停止说不过去。”因为仅注册了几个人，实验结果“无法解释”，Horby说。尽管如此，他仍然希望能够发表一篇相关论文。

2.TKM-Ebola：难以发表的实验

在2014年埃博拉病毒最猖獗时期，世界卫生组织（WHO）把日内瓦、瑞典的专家召集在一起，重新检查无数种潜在的治疗方案，帮助分辨一些具有前途的治疗方法。专家组认为，在感染埃博拉病毒的猴子实验中进行的干预具有潜力，其中涉及一种叫作TKM-Ebola的药物。该药由加拿大温哥华Tekmira制药公司生产，可以干扰埃博拉病毒的核糖核酸。

但是该公司的药物剂量却极为稀少，正式的临床试验起步也很慢。一些研究人员也不赞成该药物的研究方法，因为2015年3月11日发起之后，该研究缺少随机控制实验设计。但是英国牛津大学带领该研究的科学家Peter Horby及其资助机构惠康基金会均对它寄予了厚望，认为它至少能够让人们了解具有潜力的猴子实验是否可以应用于临床。

然而，去年6月19日，该研究却突然被踩了急刹车。Tekmira公司在新闻发布会上并未详细透露具体原因，仅表示该研究已经“在统计数据身上抵达了预定义的终点”，而“继续招募患者也于事无补，不能证实整体疗效”。

据了解，相关结论是基于对第一批14名患者的中期分析。不仅如此，让Horby沮丧的是，由于实验结果是负面的，《新英格兰医学期刊》拒绝刊登描述该实验结果的论文。

3.Favipiravir：站不稳脚的大实验

埃博拉病毒研究进行的最大试验是一种叫作favipiravir的抗流感药物。该试验注册了200多人，但就在实验结果即将发表之前却结束了。到目前为止，该研究仍不能回答一个关键的问题：它到底有作用吗？

Favipiravir由日本富士胶片公司研发，能够抑制一种关键的病毒酶RNA聚合酶，在试管和小鼠实验中显示出抗埃博拉病毒活性。在疫情暴发早期，在所有候选药物中，它具有独特优势：不仅药物剂量丰富，而且在I期临床试验中表现出安全性。

然而，很多研究人员对此却并不认可。因为参与该实验的法国国家健康与医学研究所（INSERM）团队并未采用随机对照试验（RCT），而是向所有符合条件的患者直接提供药物；其实验结果随后与实验开始之前感染埃博拉的患者相比较。其问题在于，该病致死率与对患者的照料息息相关，它会随着时间以及各治疗中心的情况存在很大变化。从而让对照结果变得比较“诡异”，难以站得住脚。

4.Interferon：鲜少认可的实验

当埃博拉疫情在2014年夏天肆虐到超出控制的时候，加拿大多伦多大学免疫学家Eleanor Fish认为，她或者拥有挽救患者生命的方法。因为当时没有任何可行的治疗方法，Fish表示，可以试用她和一些抗病毒生化学家研究的药物Interferon。

Fish向WHO提供了一项研究成果，指出interferon-α——由一种腺病毒和抗病毒鸡尾酒相结合的药物——在干扰患埃博拉的猴子中具有显著疗效。但是其他研究人员则认为，单靠interferon无济于事。

考虑到当时候选药物极其缺乏，Fish推动了interferon-β相关实验。她表示，该方法在体外实验中具有阻止埃博拉病毒复制的功效。然而，直到2015年3月，相关试验才被几内亚政府批准。最终仅有9名患者参与该项研究，他们均接受了interferon-β，最终结果将分年龄段和那些未经治疗的21名患者进行对比。考虑到这项研究的设计和规模，“我认为它不会出现什么有价值的结果。”WHO的Marie-Paule Kieny说。

5.ZMapp：最终失败的领先实验

ZMapp是一种由3种人工合成的埃博拉抗体构成的混合药物，自从Kent Brantly和Nancy Writebol两位科学家接手该任务后，科学家和媒体对其青睐有加。CNN对其描述是，挽救生命的“秘药”。相关报道称，一名感染病毒的医生Sanjay Gupta濒临死亡，然而注射过ZMapp“20分钟到1小时”后，他的症状得到逆转。然而，从个案到整体数据统计来看，该药物的疗效却很难验证。

ZMapp在猴子实验中表现良好，甚至拯救了感染埃博拉病毒晚期的猴子的生命。科学家在2014年8月发表于《自然》杂志的一项报告中称，给感染埃博拉病毒5天的猴子服用该药物后，它们存活下来了。但是这种由加州圣迭戈Mapp制药公司研发的药物在2015年2月中旬极为短缺，只有9人接受了该药物治疗，而且一些患者并未因此存活下来，表明这种药物仍然有局限性。

而且，随着埃博拉新感染病例的日益减少，最终仅有70人接受该药物。因此，到目前为止，这种从一开始领跑的药物究竟疗效如何，至今仍未可知。

6.感染者的血液：命运如何尚不知晓

埃博拉感染幸存者的血液中藏着强有力的武器：征服了入侵微生物的抗体。从原则上说，注射感染者的血液可以成为新感染者的救命药。但是在塞拉利昂进行的一项早期实验至今尚未发表，无人知道相关数据最终结果如何。

WHO在埃博拉疫情早期就在推动基于血液的研究。这项研究有两种实验方法，其一是全血，其二是用血浆。后者需要去除细胞，因此在技术上更具挑战性，因为它需要血浆置换机分离血浆和细胞。

塞拉利昂大学血液学家Sahr Gevao决定在疫病初期尝试其中更为简单的一种方法。然而，这项全血研究并未发表。一些新报告显示，其研究结果是成功的，但是科学家警告称，并不清楚研究人员如何选择了参试者，而且对他们的照料方式是否存在不同。

7.血浆研究：扑朔迷离的研究结论

塞拉利昂的全血研究在2014年年末就已结束，Gevao随后和英国利物浦大学其他合作者开展了血浆研究。这种方法不仅可以分离出血液中的抗体，而且可以把血红细胞重新输入采血者体内，使其不至于失血过多。另外，血浆注射花费的时间更少，而且冷冻的血浆可以持续使用一年甚至更长时间。但是其疗效究竟如何，最终却石沉大海，了无音讯。

这项昂贵的研究由比尔和梅琳达·盖茨基金会和其他捐助者共同赞助，分离出的血浆被送到3个埃博拉感染国进行临床试验。但是其中两个国家最终并未开展相关实验，利比里亚的实验在2015年12月开始，研究人员仅接收了6名患者，该国的疫情就已结束。

最终，该研究结果难以解释，并不是因为患者人数稀少，而是因为实验设计问题。

8.疫苗：至今为止唯一成功研究

史无前例的抵抗埃博拉药物和疫苗研发战役一直吃力不讨好，最终这一局势得到扭转。由加拿大公共卫生机构研究的埃博拉疫苗据说可以在猴子中发挥作用，并在疫情最高峰时被默克制药公司收购，今年在WHO带领的几内亚临床实验中获得成功。

临床试验在埃博拉疫情开始消退时启动，对这种疫苗（一种含有埃博拉病毒表面蛋白的无害牲畜病毒）进行不寻常的链条式疫苗接种策略，使检测其效果的几率最大化。最终这场“赌博”取得了成功：去年7月31日在线发表于《柳叶刀》的一项论文表明，默克公司的疫苗抗病毒成功率达到75%~100%。另一项由英国制药公司葛兰素史克研究的候选疫苗经过传统检测后最终没能发挥效用。

欧洲药品管理局等单位仍然需要更多数据才会批准这种疫苗。但是每过数年埃博拉病毒就会卷土重来，即便未经正式批准，该疗法在下一次疫情中可能也会作为实验依据。它们将有助于阻止西非悲剧再次重演。

来源：中国科学报，Science

http://news.sciencemag.org/health/2015/12/special-report-ebolas-thin-harvest

cao1976

军科院的重组腺病毒疫苗，怎么没提到？:

屈泰龙

cao1976 发表于 2016-1-11 22:32
军科院的重组腺病毒疫苗，怎么没提到？:

这是Science的一篇报道，我晚点把军科院的整理一下在微信推送