重磅！武大舒红兵院士Nat Immunol发表抗DNA病毒免疫新机制

ipsvirus

STING分子（也称MITA、MPYS、ERIS）是机体针对DNA病毒感染而发挥天然免疫作用的一个重要信号转导蛋白。有关STING分子的调控研究一直是个热点问题。近日，来自武汉大学生命科学院的舒红兵院士课题组发现了STING的一种新的调节机制，iRhom2 (也称Rhbdf2)通过介导STING的转运和稳定性，从而促进抗病毒免疫反应，相关文章于7月18日在线发表在国际顶尖免疫学期刊Nature Immunology (自然免疫学)上。

机体的天然免疫细胞通过其模式识别受体（PRR）能够识别自身来源的损伤相关分子模式（DAMP）和病原体的病原相关分子模式（PAMP），来启动免疫反应，产生促炎因子和干扰素（IFN）等来保护机体。其中DNA病毒感染细胞后，细胞内的DNA识别器cGAS能够结合病毒DNA，合成cGAMP，后者能与STING结合并使其活化，活化的STING在转运蛋白TRAPβ, Sec61β 和Sec5等作用下，从内质网转运至高尔基他，并进一步转移至核周围微体区域。在转运的过程中STING 招募TBK1和IRF3分子，介导IRF3磷酸化，后者入核介导I型IFN产生。

Rhomboid蛋白酶是一种专在膜内发挥作用的丝氨酸蛋白酶家族，该家族的蛋白可分解其他蛋白的跨膜结构域。Rhomboid蛋白家族被发现参与生长因子信号通路，线粒体重塑，凋亡及蛋白分泌等多种细胞生理功能，与包括癌症，炎症性关节炎和老年性痴呆等在内的疾病相关。在本文中，研究人员发现iRhom2是细胞内的一个抗DNA免疫应答的正性调控分子，iRhom2 缺失会导致细胞中抗DNA病毒相关因子表达显著下调，小鼠体内HSV-1病毒感染实验证实，当iRhom2 缺失后，小鼠产生的IFN和炎症因子显著下降，病毒载量明显提高，感染小鼠全部致死。

后续的机制研究发现，iRhom2与 STING相互作用，并通过两种机制来调控STING的功能。一方面，iRhom2 促进STING-TRAPβ结合，从而利于STING从内质网上转移至核周区域；另一方面，iRhom2招募去泛素化酶EIF3S5去除对STING的K48-多聚泛素化，从而提高STING稳定性。

该研究首次报道了Rhomboid蛋白家族参与调控细胞DNA病毒免疫反应，发现iRhom2能够同时调控STING的转运和稳定性来发挥功能，扩展了人们对抗DNA病毒天然免疫应答的认识与理解。该研究得到国家科技部和国家自然科学基金的资助。

本文由中国病毒学论坛原创，欢迎转载，转载请申请获权并注明出处。

ipsvirus

iRhom2 is essential for innate immunity to DNA viruses by mediating trafficking and stability of the adaptor STING

Wei-Wei Luo,        Shu Li,        Chen Li,        Huan Lian,        Qing Yang,        Bo Zhong        & Hong-Bing Shu

STING is a central adaptor in the innate immune response to DNA viruses. However, the manner in which STING activity is regulated remains unclear. We identified iRhom2 ('inactive rhomboid protein 2') as a positive regulator of DNA-virus-triggered induction of type I interferons. iRhom2 deficiency markedly impaired DNA-virus- and intracellular-DNA-induced signaling in cells, and iRhom2-deficient mice were more susceptible to lethal herpes simplex virus type 1 (HSV-1) infection. iRhom2 was constitutively associated with STING and acted in two distinct processes to regulate STING activity. iRhom2 recruited the translocon-associated protein TRAPβ to the STING complex to facilitate trafficking of STING from the endoplasmic reticulum to perinuclear microsomes. iRhom2 also recruited the deubiquitination enzyme EIF3S5 to maintain the stability of STING through removal of its K48-linked polyubiquitin chains. These results suggest that iRhom2 is essential for STING activity, as it regulates TRAPβ-mediated translocation and EIF3S5-mediated deubiquitination of STING.

http://www.nature.com/ni/journal ... #author-information

ipsvirus

舒红兵    职称职务： 中国科学院院士、教授、武汉大学副校长    专　　业： 细胞生物学、分子免疫学    研究方向： 抗病毒天然免疫 实 验 室： 4003 Email: shuh@whu.edu.cn 教育经历 1983-1987 兰州大学生物学系动物学专业，学士 1987-1990 中国医学科学院基础医学研究所细胞生物学研究室，硕士 1992-1995 美国Emory大学细胞及发育生物学专业，博士 1995-1997 美国Tularik公司（后并入Amgen公司）David Goeddel实验室，博士后 工作经历与任职 1990-1992 美国密西根大学医学中心，研究助理 1997-1998 美国Magainin制药公司，资深科学家 1998-2003 美国犹太医学研究中心及科罗拉多大学健康科学中心免疫学系，助理教授 2003-2005 美国犹太医学研究中心及科罗拉多大学健康科学中心免疫学系，副教授 1999-2004 北京大学生命科学学院，长江学者计划特聘教授 2005-2013 武汉大学生命科学学院，教授、院长 2013-　　 武汉大学副校长，武汉大学生命科学学院教授 学术兼职 Journal of Biological Chemistry编委（2007-2012） Cell Research编委（2010-） Journal of Molecular Cell Biology副主编（2009-） Frontiers in Biology副主编（2009-） Protein & Cell编委（2009-） 中国科学C辑－生命科学编委（2008-2013） 中国细胞生物学学会副理事长、免疫细胞生物学分会会长（2007-） 湖北省细胞生物学学会理事长（2007-） 中国免疫学会理事（2006-） 中国生物物理学学会理事 (2009-) 国家自然基金委生命科学部第四届专家咨询委员会委员（2008-2011） 第六、七届国家杰出青年基金评审委员会委员 （2009-2014） 国家自然基金委/中科院“12.5生物学学科发展战略研究”专家组成员、秘书组组长(2009-2010) 国家自然基金委生命科学部细胞生物学学科专家评审组成员(2006-2009) 国家自然基金委生命科学部免疫学学科专家评审组成员(2012-) 国家自然科学基金委员会“抗病毒天然免疫”创新研究群体带头人（2009-） 国家重大基础研究计划973项目“感染与免疫的基础研究”首席科学家（2006-2010） 蛋白质科学国家重大科学研究计划项目“天然免疫相关蛋白的鉴定、结构和功能”首席科学家（2012） 获奖及荣誉 中国科学院院士（2011） 发展中国家科学院院士（2012） 第十二届全国政协委员（2013） 国家自然科学二等奖（第一完成人，2010） 中国细胞生物学学会－CST杰出成就奖（首届, 2009） 谈家祯生命科学创新奖（2009） 中国教育部自然科学奖一等奖 (第一完成人, 2005) 万人计划科技创新领军人才入选者（2013） 教育部长江学者计划特聘教授（1999） 国家杰出青年基金获得者（1999） 中国侨界贡献奖（2012） 新世纪百千万人才工程国家级人选（2007） 第四届湖北省优秀科技工作者 (2008) 武汉市优秀留学回国人员（2011） 武汉大学研究生教育杰出贡献奖（2012） 武汉大学合校10周年十大风云人物（2010） 武汉大学10大“我心目中的好导师”（2010） 武汉大学“十大师德标兵”（2007） 美国白细胞生物学学会Dolph Adams奖（2004） 美国犹太医学及研究中心首届“杰出青年教授奖”（2001） 美国Harmon基金会Harmon关节炎研究奖（2001） 美国Ellison医学基金会新学者奖（2000） 研究资助 　　在美国工作期间以课题负责人身份获得美国NIH （3项R01），美国国防部，美国癌症协会，美国关节炎基金会等机构共10项、总经费近700万美元的资助。 　　回国工作后获得国家科技部973项目、863项目、国家自然基金重点项目、国家杰出青年基金、国家自然基金委创新研究群体项目等资助。 发表论文概况 　　已在国际刊物发表论文101篇。据googlescholar搜索，这些论文已被引用10000余次，其中单篇被引用超过100次的论文20篇。通讯作者论文单篇最高被引用915次，第一作者论文单篇最高被引用397次。 来源：武汉大学官网