4篇文章引发争议！丙肝新药或增加肝癌风险？

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直接抗病毒药物（DAAs）正逐渐成为治疗丙肝的主流药物，这类药物使得全口服免干扰素治疗方案成为现实，且在治愈率、治疗周期上都得到了显著改善。但是，《Journal of Hepatology》期刊十月连发4篇文章，揭示DAAs可能会增加肝硬化患者患肿瘤的概率，或者会造成肝细胞癌（HCC）的复发。当然，这种风险依然存在争议，有待更大规模的研究对其安全性重新审定。

丙肝是一种由丙型肝炎病毒（HCV）感染引起的病毒性肝炎。虽然80%的患者在感染丙肝病毒后不会出现任何症状，但是潜伏的病毒会依然在作恶，渐渐地侵蚀肝脏。如果不及时治疗，慢性丙肝会朝着肝硬化、肝癌的危险趋势发展。在我国，有超过4000万人携带该病毒。

从普通干扰素到直接抗病毒药物（DAAs），丙肝治疗药物已经取得了显著突破。包括吉利德的Sovaldi、Harvoni、艾伯维的Viekira Pak、默沙东的Zepatier等在内的第二代抗病毒药物都能表现出良好的持续病毒学应答率（>90%）。这些药物变革了原有标准治疗方案（长效干扰素+利巴韦林），并显著提高了治愈率。

虽然DAAs药物有望实现“HCV治愈”，但是它们却面临着一个巨大的争议：抗病毒药物可能会增加肝硬化病人患肝细胞癌（HCC）的概率，同时还会造成肝细胞癌复发。这些最新研究数据发表于《Journal of Hepatology》期刊。

争议一：抗病毒药物对肝细胞癌发生率的影响

《Early occurrence and recurrence of hepatocellular carcinoma in HCV-related cirrhosis treated with direct-acting antivirals》

《Outcomes after successful direct-acting antiviral therapy for patients with chronic hepatitis C and decompensated cirrhosis》

2013年，一篇围绕干扰素传统治疗方案的研究揭示，慢性丙肝患者的持续病毒学应答率（SVR）能够显著降低全因死亡率，包括肝细胞癌的发生率。这与过去干扰素治疗对肝癌发病率并无显著影响的结论相悖。一项荟萃分析揭示，对于肝纤维化或者肝硬化患者，接受干扰素传统治疗发生肝细胞癌的相对风险值为0.24。这意味着，干扰素治疗能够有效降低76%的肝癌发生率。

但是，对于抗病毒药物药物而言，最新研究表明，虽然肝硬化患者经过直接抗病毒药物治疗后其肝功能得到显著改善，但是相比于对照组，DAAs药物治疗并没有显著减低患者发生肝细胞癌的概率，其风险明显高于干扰素治疗。而且，肝细胞癌患者短期内并没有因为服用抗病毒药物而降低癌症复发率。

值得注意的是，这两项研究的规模较小，且观察周期较短。所以，抗病毒药物对于肝细胞癌的负面影响还未有定论。

肝硬化患者接受不同治疗方案后发生肝细胞癌的概率：
上图：丙肝感染转肝硬化后发生肝细胞癌的年概率是3-7%。而这种概率会因为干扰素治疗下降至1.5%。但是抗病毒药物引发肝癌的发生率为3–5%
下图：对于患肝细胞癌的病人，经过手术切除或者局部消融后6月内发生复发的概率为20%，但是最新研究揭示，在此基础之上接受抗病毒药物治发生复发的概率约为12%到25–30%。

争论二：抗病毒药物对肝细胞癌复发率的影响

《Unexpected high rate of early tumor recurrence in patients with HCV-related HCC undergoing interferon-free therapy》

《Lack of evidence of an effect of direct-acting antivirals on the recurrence of hepatocellular carcinoma: Data from three ANRS cohorts》

除了引发肝细胞癌，抗病毒药物对于肝癌复发的争议更大。

已有的数据表明，对于肝细胞癌患者，接受手术切除治疗后6个月内癌症复发的概率约为20%，肝移植后6个月内复发的概率约为5%，局部消融治疗1年内复发的概率约为32%。但是，最新研究揭示，140位肝细胞癌患者在接受手术切除、局部消融、化疗栓塞术或者肝移植治疗后6个月内，服用DAAs药物出现肝癌复发的概率达到25-30%。

这一显著差异无疑向医学界发出警示：我们需要重新审视DAAs药物对于肝癌患者的影响。这需要投入更大规模、更为严谨的研究工作。

DAAs是否会抑制免疫系统对肿瘤的监控能力？

对此，科学家提出假设：丙肝病毒的快速清除可能会导致免疫监控的突然撤离，从而为个别肿瘤细胞营造了扩散的大好时机。丙肝病毒感染会激活肝内免疫反应，从而激活肝脏先天免疫NK细胞。而抗病毒药物对HCV的清缴会降低免疫响应。

抗病毒药物影响肝癌复发的另一种假说是：DAAs药物会直接作用于癌变细胞，促使它们快速增值和扩散。

总结

虽然已有的研究存在样本量小、观察周期短等局限性，但是它们却强调了重新审视抗病毒药物致癌活性的必要性。

因为缺乏一个合适的对照标准，目前并没有用于验证抗病毒药物引发早期肿瘤复发的系统研究。为了解决这一问题，我们需要获得准确的肝细胞癌发生和复发率。其次，大多数抗病毒药物临床试验并不考虑肝细胞癌患者，这提醒我们需要重新筛选受试对象。

10月4日，FDA对9款DAAs丙肝新药的药品标签添加了黑框警告。因为对于曾经或者正在感染乙肝病毒的丙肝患者而言，抗病毒药物治疗会刺激乙肝病毒的再活化。虽然目前并不清楚DAAs药物再活化HBV的机理，但是FDA强调，医护人员在开处方药之前，应对丙肝患者的乙肝病毒感染状况进行筛查。

或许未来，这种筛查范围还应该囊括其他肝脏问题，例如肝硬化程度、肝细胞癌病史等等。

来源：生物探索