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[感染免疫] Nature丨VS编委加州大学孙仁教授团队噬菌体研究新突破

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发表于 2016-12-23 09:15:57 | 显示全部楼层 |阅读模式
本帖最后由 virologica 于 2016-12-23 09:27 编辑

11.jpg
(ssRNA基因组-成熟酶蛋白-性菌毛结合)

近日,Nature杂志发表了来自美国加利福尼亚大学孙仁教授团队的一项关于噬菌体的研究成果。该团队应用冷冻电子显微镜技术结合生物信息技术阐明了噬菌体基因组组装的结构基础,并阐明了噬菌体基因组侵染宿主的主要分子机制,即基因组-成熟酶蛋白-性菌毛形成的基因组传递装置。原文题为“In situ structures of the genome and genomedelivery apparatus in a single-stranded RNA virus”。

大肠杆菌MS2噬菌体是一种球状病毒,呈二十面体对称结构。噬菌体的基因组为正义单链 RNA,全长3569bp。基因组共编码4种蛋白质,包括成熟酶蛋白(又称为A蛋白)、衣壳蛋白、复制酶蛋白和裂解蛋白。其中衣壳蛋白是噬菌体外壳的主要蛋白,180拷贝的衣壳蛋白与一个拷贝的成熟蛋白组成一个完整的病毒外壳,基因组RNA 被包裹在衣壳蛋白内。

一般双链DNA病毒在组装过程中,基因组被包装到已经成型的衣壳蛋白内,单链RNA病毒(如噬菌体MS2)则不同,基因组与衣壳蛋白共组装(co-assembly)成成熟的病毒颗粒。然而,单链RNA病毒这种组装的机制还不清楚。在感染过程中,噬菌体能够通过成熟酶蛋白吸附性菌毛(F-pilus),将基因组注入到感染雄性大肠杆菌体内。这一过程中,基因组如何组装并注入到宿主细胞也不清楚。在本研究中,孙仁教授团队都进行了阐述。

噬菌体ssRNA与蛋白的相互作用。孙教授带领的研究团队,应用冷冻电子显微镜技术重建了噬菌体MS2的三维结构,分辨率达到了3.6 Å。通过分析,在噬菌体基因组内筛选出16个茎环(stem-loops),这些茎环结构内存在保守的模体,与噬菌体自我组装密切相关,起“自我包装信号”作用。15个茎环结构与外壳蛋白二聚体相互结合,而位于基因组3’末端的一个茎环结构可以和成熟酶蛋白相互作用,形成基因组传递装置(genome-delivery apparatus)。
22.jpg
(RNA 3’末端茎环结构与成熟酶蛋白相互作用)
噬菌体成熟酶蛋白与大肠杆菌性菌毛的相互作用。接下来,科研人员研究了噬菌体基因组进入性菌毛的机制。通过分析MS2-性菌毛复合体,他们发现在噬菌体成熟酶蛋白一端β折叠结构域内存在一个“螺旋-环-螺旋”模体,所有的β链和菌毛轴平行。由于活体大肠杆菌的性菌毛处于伴随旋转的伸展和收缩的动态过程,他们判断基因组注入宿主的驱动力来自于这个动态过程,而不是通过与性菌毛的吸附。由于噬菌体ssRNA和成熟酶蛋白结合非常紧密,在性菌毛缩短的过程中,基因组和成熟酶蛋白一同被注入宿主,而外壳则留在了宿主体外。

研究人员首次阐明了噬菌体MS2基因组自我组装的结构基础,并揭示了MS2基因组注入宿主的机制:ssRNA基因组-成熟酶蛋白-性菌毛三者之间的相互作用。该成果在疫苗和基因转运等研究方面亦具有重要的应用价值,有可能给肿瘤的基因治疗带来新的突破,为病毒感染、遗传病等的治疗研究带来新的思路。

参考文献
Dai XH, Li ZH ,Lai M, et al. In situ structures of the genome and genome delivery apparatus in a single-stranded RNA virus. Nature, 2016, doi:10.1038/nature20589.

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