疫苗研发新思路！对RNA病毒进行减毒的新策略

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编者按
RNA病毒对人类健康构成严重威胁，而疫苗是最有效控制其发病率和死亡率的方式，然而现状却是此类病毒的相应疫苗研发相对滞后。主要原因是RNA病毒具有很高的突变率，设计针对这些病毒的高效疫苗困难重重。近日，来自法国巴斯德研究所的科研人员提出了对RNA病毒进行减毒的策略，为疫苗设计提供了新思路，相关成果发表在国际知名杂志nature microbiology上。


RNA 病毒严重威胁着人类的生命和健康，如近年来出现的chikungunya 病毒、Zika 病毒和Ebola 病毒等。疫苗是目前降低这些病毒的发病率与致死率的最为有效的手段。然而，由于RNA病毒具有很高的突变率，设计针对这些病毒的高效疫苗困难重重。近日，来自法国巴斯德研究所的科研人员 提出了对RNA病毒进行减毒的策略，为疫苗设计提供了新思路。相关成果发表在2017年6月5号的《nature microbiology》上。
作者拿柯萨奇病毒和A型流感病毒做了实验，将柯萨奇病毒中编码多聚蛋白的P1 基因和流感病毒中编码血凝素的HA基因进行碱基替换。具体做法是将P1 和HA中编码亮氨酸和丝氨酸的密码子进行同义突变（即不改变氨基酸种类），作者共进行了两种突变，一种叫做“1-to-Stop” 突变，即在该突变的基础上再进行一个碱基的突变就能使该密码子变成终止密码子；另外一种是“No Stop” 突变，即该突变若要变成终止密码子还需要两个碱基发生突变。作者猜想，在感染动物以后，“1-to-Stop”的病毒相比于“No Stop”可能会产生毒力更低的病毒。

接下来，正如作者所想的那样，无论是柯萨奇病毒还是还是流感病毒，“1-to-Stop”类型相对与野生型和“No Stop”类型对病毒诱变剂更为敏感，“1-to-Stop”类型产生的病毒子代中产生的含有终止密码子的病毒更多。在小鼠感染的实验组，作者发现“1-to-Stop”类型的病毒的毒力相对更低。感染了“1-to-Stop”类型的流感毒株的小鼠，免疫力更强，更能抵御野生型流感毒株的感染。

最后，作者用实验数据模拟适应值曲面，结果显示在近似的平均殇值下，“1-to-Stop”病毒和野生型病毒相比适应性更低，并且不能”攀爬”到野生型病毒的位置。

       作者期望通过这一降低病毒毒力的策略为RNA病毒的疫苗设计提供一个通用的思路，将RNA病毒逼入死角(cornering viruses in “risky” areas of sequencespace)。

附文献信息：
Title：Attenuation of RNA viruses by redirecting their evolution in sequence space
DOI：10.1038/nmicrobiol.2017.88
Abstract：RNA viruses pose serious threats to human health. Their success relies on their capacity to generate genetic variability and, consequently, on their adaptive potential. We describe a strategy to attenuate RNA viruses by altering their evolutionary potential. We rationally altered the genomes of Coxsackie B3 and influenza A viruses to redirect their evolutionary trajectories towards detrimental regions in sequence space. Specifically, viral genomes were engineered to harbour more serine and leucine codons with nonsense mutation targets: codons that could generate Stop mutations after a single nucleotide substitution. Indeed, these viruses generated more Stop mutations both in vitro and in vivo, accompanied by significant losses in viral fitness. In vivo, the viruses were attenuated, generated high levels of neutralizing antibodies and protected against lethal challenge. Our study demonstrates that cornering viruses in ‘risky’ areas of sequence space may be implemented as a broad-spectrum vaccine strategy against RNA viruses.
网址：https://www.nature.com/articles/nmicrobiol201788

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