抗生素相关领域研究进展一览

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1. Cell Host & Microbe：科学家对细菌进行工程化改造来研究抗生素疗法的治疗效果

doi:10.1016/j.chom.2017.08.001




近日，一项刊登于国际杂志Cell Host and Microbe上的研究报告中，来自MIT和哈佛大学的研究人员通过研究对大肠杆菌进行改造用于理解感染位点的细菌如何对抗生素疗法产生反应，相关研究或能帮助研究人员更多地研究当前抗生素的工作机制，并为后期开发新型药物提供新的思路和希望。

文章中，研究者发现了相关证据表明，当前某些关于细菌如何对抗生素产生反应的假设或许是不正确的。研究者James Collins说道，利用工程化的有机体或许就能帮助我们理解感染位点并且扩展我们对抗生素实际作用机制的理解。

对细菌进行工程化操作

研究者Collins的实验室重点研究抗生素的作用机制，他们希望未来能够设计出更有效的药物，这项研究中，研究人员应用合成生物学技术设计出了新型的工程化细菌，并且以来研究抗生素的作用机制以及感染过程中细菌如何应对抗生素。很多研究抗生素作用机制的研究都是在实验室培养皿中培养的细菌细胞中进行的，因此研究人员推测，在活体动物中很多药物的作用效果或许并不一样，这或许是因为其同实验室培养皿中的环境并不相同，包括可用的营养物质以及其它原料等。

为了能够在多种现实情况下对抗生素的作用机制进行研究，有那就人员对大肠杆菌进行了工程化改造使其能够在特定状况下表达一种遗传性的开关，这种开关随后就会被引入细菌中来使其记录一些事件，比如暴露于化学物质中等。基于此，研究人员设计出了新型改造后的细菌，其能够帮助研究人员阐明抗生素影响细胞的机制；此前在实验室培养皿中培养的细菌中进行的研究中，研究者发现，大部分抗生素都能够对分裂的细菌细胞发挥作用，却很难杀灭不复制的细胞。

随后研究人员将细菌连同小的骨科移植物一起运输到小鼠机体中，来模拟医学植入物位点所发生的感染，随后研究者利用左氧氟沙星来治疗小鼠，在治疗前和治疗后，细菌细胞会被移除并且利用名为ATC的分子治疗，ATC能够开启细菌中的特殊开关，但仅限于正在复制的细胞。研究者认为，左氧氟沙星或许效果比较显著，甚至能高效杀灭不分裂的细胞，当疗法后进行复制的细胞的比例明显增加了，这也就表明，左氧氟沙星并不能杀灭所有复制的细胞。

还有很多需要学习

研究者Collins表示，后期研究人员还需要进行大量的研究来理解抗生素发挥作用的机制，而且工程改造后的有机体或许能够帮助研究人员研究抗生素对细菌的作用效果和机制。当然，本文研究或许也会让人们重新思考抗生素是如何在感染位点发挥治疗作用的，未来合成生物学的工具对于抗生素的开发或许至关重要。

最后研究者补充道，被改造的大肠杆菌中的遗传学开关很容易就会转移到其它类型的细菌中，其或许还能够帮助检测其它的特性，比如在感染位点细菌如何同免疫细胞相互作用，这种方法或许还能够帮助研究人员研究大肠杆菌和其它病原体的生物被膜如何抵御抗生素的。

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2. PLoS ONE：洗护用品中的抗生素类物质会通过母-婴方式传播



最近，来自Lawrence Livermore实验室的科学家们发现暴露在环境中的三氯卡巴（TCC），即一种个人护理产品中含有的常见抗菌化合物，将会通过母婴的方式进行传播，并且会影响后代的正常脂类代谢。这一发现最终将会对人类的健康起到警示的作用。相关结果发表在《PLOS ONE》杂志上。

这项研究首次定量检测了环境级别的TCC从母亲向婴儿传播的剂量。据调查，TCC是世界上最常见的10种污水污染物之一。

脂类是构成脂肪、蜡质、脂溶性维生素、单甘脂、双甘脂、甘油三酯等等的主要分子。脂类分子的主要功能是储存能量、信号传递以及构成细胞膜的基本结构。

"我们的结果具有十分重要的意义，这是由于我们存在暴露于含有TCC的废水的风险，以及这种风险带来的危害"，该研究的首席作者，来自LLNL的生物学家Heather Enright说道："婴儿在发育早期其各个器官都属于十分脆弱的状态，因此过早地暴露于上述化合物中会导致不可挽回的损失"。

作者让小鼠在怀孕以及哺乳阶段接受TCC刺激，并且观察了其后代体内的TCC水平。利用AMS的技术，作者发现TCC能够有效地从母体向幼鼠体内传播：TCC相关的化合物在幼鼠的大脑、心脏以及脂肪组织中均能够检测到。此外，TCC的传播会导致幼鼠体重明显增高。 QPCR结果显示，参与脂类代谢的基因的表达在TCC阳性的幼鼠中出现明显紊乱，这导致了脂肪含量的增高以及肝脏甘油三酯水平的上升。

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3. mBio：新型抗生素为治疗鼠疫带来希望



病原体细菌能够快速产生药物耐受性，这使得研究者们不得不持续更新杀伤病原体的药物。最近，科学家们发现了一类能够抑制革兰氏阴性菌外膜合成所必需的酶"LpxC"的抗生素-"LPC-069"，小鼠试验表明该抗生素具有抑制鼠疫杆菌感染的能力。相关结果发表在最近一期的《mBio》杂志上。

LpxC抑制剂是一类新型的格兰氏氏阴性菌感染的抗生素药物，早在20年前研究者们就已经发现了LpxC可以作为杀伤细菌的作用靶点，但一直以来没有开发出有效的药物。

在这一研究中，作者发现一类叫做"LPC-058"的LpxC抑制剂具有体外杀伤细菌的能力，体内试验也表明其能够减轻鼠疫杆菌感染的严重程度。然而，在高剂量的情况下该药物会产生严重的副效应，包括腹泻，白细胞增多、肝脏毒性等。

相比之下，LPC-069在高剂量范围内则没有严重的副作用。体内试验表明该化合物具有广谱的抗菌效力，其中包括临床上的高度耐药性细菌。

为了检测该抗生素治疗鼠疫的能力，作者给小鼠接种了鼠疫杆菌。对照组不做任何治疗，实验组则在感染18小时之后接受了该药物的治疗。5天后，接受药物治疗的小鼠得以存活，而对照组小鼠则全部死亡。

Lpxc是格兰仕阴性菌lipid A代谢通路中必需的六类酶之一，作者认为除了Lpxc之外的其它酶也可能是有效的治疗靶点。此外，作者希望他们的这一研究能够为临床治疗提供借鉴。

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4. Nat Biomed Eng：含有抗生素的多聚物可有效防止关节移植带来的感染

DOI: 10.1038/s41551-017-0080



最近，来自麻省总医院的研究者们开发出了一类新型的抗生素缓释多聚物，或许能够使得针对假体关节感染的治疗更为简单。相关结果发表在《Nature Biomedical Engineering》杂志上。在这一研究中，作者成功地在小鼠模型中验证了这一材料抵抗假体感染的作用。

"目前，大部分涉及到假体关节置换的感染的治疗都需要两步手术，因此患者在手术期间（4-6个月）均无法正常地活动"，该文章的作者Orhun Muratoglu博士说道："我们的发现表明，目前常用于关节手术中的聚乙烯能够安全有效地释放抗生素，这使得其具有一次性根治假体微生物感染的作用。这一技术如果能够成功实现，那么将会大幅节省患者的时间"。

一般来讲，将抗生素成功注入被感染的假体组织内部十分困难，这是由于假体与机体的血液系统之间的联系相对较小导致的。而直接将抗生素置于骨骼结合剂中进行释放也有局限性：一方面药物释放的持续时间较短，另一方面这种活动也会减少人工骨骼的寿命。此外，接合剂中也无法混合足够剂量的抗生素药物。因此，在这一研究中，作者设计了能够缓释抗生素的可移植性多聚物，并将其植入机体内部检验其功能。

基于数学与统计学模型，作者设计出了最佳的多聚物结构特征，使其能够携带足够多的药物，并且能够维持较长时间的活性。通过给植入该多聚物的小鼠进行金黄色葡萄球菌感染，作者发现这种方法能够有效地对细菌进行杀伤。

作者认为，如果他们的技术能够进入临床治疗，将会为特定的患者群体带来福音。

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5. 新型抗生素组合疗法或可高效抵御常见感染性疾病的发生



常见的具有高度耐药性的铜绿假单胞菌是一种对患者具有威胁的病原菌；日前，来自瑞典隆德大学的研究人员通过研究发现，利用两种不同类型的抗生素结合的组合性疗法或可有效降低该菌诱发的患者死亡率（可高达5倍）。这项研究是研究人员博士论文的一部分，研究者描述了在人类机体中铜绿假单胞菌巧妙的生存策略。

研究者Magnus Paulsson博士说道，这种抵御铜绿假单胞菌的抗生素疗法组合能够有效抵御任何年龄段的多种感染性疾病的发生，包括肺炎和泌尿道感染等，目前相关研究结果将会立即在瑞典的多家医院开展实践。铜绿假单胞菌是一种非常常见的细菌，其在环境中分布广泛，而且对常见的多种抗生素都具有耐药性，如今某些特殊的菌落对几乎所有的抗生素都出现了耐药性。

然而该菌主要还是会对机体虚弱和患病的个体产生严重的威胁，而且也会对已经进行治疗的患者带来威胁，比如囊性纤维化患者、慢性阻塞性肺疾病患者或尿路感染患者，这些患者被铜绿假单担保均感染的风险较高，而且某些患者随后会患上致死性的败血症。研究者Magnus Paulsson指出，我们生存的时间越长，就意味着有越来越多的人生活在各种各样的疾病中，因此，由铜绿假单胞菌和其它细菌所诱发的免疫缺陷人群的感染或许会变得越来越常见。

在研究论文中，研究人员关于尽管进行了一定的抗生素治疗，为何铜绿假单胞菌依然能够在人类机体中生存繁殖给出了新的见解，他们重点对细菌的小囊泡进行了研究，小囊泡结构是细菌细胞所分泌的一种颗粒结构，其最终能够通过细菌表面所排出，这些小囊泡结构能够携带并且扩散多种细菌特性。

铜绿假单胞菌就好像致病菌卡他莫拉菌（Moraxella catarrhalis）一样，其能够产生β-内酰胺酶破坏抗生素，随后这些细菌就会利用囊泡结构来扩散相应的酶类物质；文章中，研究者发现，小囊泡结构能够帮助细菌在机体中有效繁殖，当囊泡扩散时，机体就会通过其免疫系统来对此产生反应，但这些囊泡结构并不会让自己被打败，相反其会保护囊泡结构内部的"物质"来抑制免疫系统对β-内酰胺酶的中和作用，从而促进细菌在机体中进行侵袭。

铜绿假单胞菌使用小囊泡结构的另一个把戏就是其对肺部的感染，研究人员发现，小囊泡结构能够诱发玻连蛋白( vitronectin，VN)产生的增加，而玻连蛋白是一种能够控制机体免疫系统的保护性蛋白，铜绿假单胞菌能够将玻连蛋白结合到其表面上，随后机体的免疫反应就会被阻断。研究者表示，这种过程此前我们就已经清楚，但本文研究中我们首次揭示了该过程在肺部中是如何发生的。

这篇研究论文是基于对患者的研究和实验室的数据所写，如今研究人员还将继续进行更为深入的研究来阐明如何利用疫苗或多种机体防御机制阻断细菌感染的进展。

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6. J Anti Chem：抗生素耐药性与家用洗液"三氯生"之间的关系

DOI: 10.1093/jac/dkx201



最近，来自伯明翰大学的研究者们发现了家用清洁剂"三氯生"与细菌抗生素耐药性的产生之间的关系。他们发现一些经过突变产生喹诺酮类抗生素耐药性的细菌同时对三氯生也有耐受性。

结果显示，喹诺酮耐药性的突变会改变细菌在细胞内部组装DNA的方式，同时也会改变细菌的自我防御机制。这些改变都都会造成对"三氯生"耐药性现象的产生。

由于喹诺酮类抗生素是临床上最重要的药物之一，这一新发现能够提醒大众减小对三氯生的使用范围。

这一研究是由来自伯明翰大学微生物学与传染病学与研究所的研究者们做出的，相关结果发表在《Journal of Antimicrobial Chemotherapy》杂志上。

该文章的通讯作者Mark Webber博士称："我们认为长期暴露在三氯生的环境中会导致抗生素抵抗性菌株的变异，这一现象已经在大肠杆菌中出现。随着我们可用的抗生素的种类越来越少，理解抗生素耐药性的产生能够帮助我们避免相应的选择性刺激"。

该文章的共同作者，来自伯明翰大学的Laura Piddock教授认为，由于目前三氯生已经成为人们日常生活中的必不可少的清洁用品，因此揭示喹诺酮与三氯生耐受性的关系十分重要。

来自John Innes中心的Tony Maxwell教授称："这项工作帮助我们更好地理解了抗生素耐药性的产生机制，这对于英国乃至全世界来说都是十分重要的发现"。

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7. Nat Commun：科学家们找到细菌产生抗生素耐药性的根源

doi:10.1038/ncomms15784



随着越来越多的细菌对抗生素产生了耐药性，寻找其耐药性产生的根源便成了当务之急。在来自丹麦的科学家们作出的一项最新研究中，他们找到了细菌产生抗生素耐药性的原因，而负责这一活性的基因与产生抗生素的基因本身竟然存在同源性！

抗生素存在多种不同的类型，但它们的作用基本上是相同的：它们都能够干扰细菌的正常生长与维持，从而达到杀伤细菌的目的。

抗生素本质上是某种细菌抵抗其它细菌物种的武器，而如今我们使用的抗生素大多是来自于一种叫做放线菌的革兰氏阳性菌。

1973年，科学家们发现在放线菌中以及格兰仕阴性细菌中存在微妙的种群数量平衡的现象，进一步，他们发现两种微生物内部均存在能够水解来自另外物种的抗生素的酶。

那么，这些抗性基因最早是怎么出现的呢？

在大多数情况下，这些抗性基因并不会在超级细菌中演化，它们是通过横向的基因转移的方式从一个菌种传播到另外一个菌种中去的。

一些情况下，距离较近的细菌会相互吞噬彼此的遗传物质，主要以质粒传递的方式发生。随着相似的抗生素耐药性机制分别在格兰仕阴性菌以及放线菌中被发现，研究者们提出了"生产者假说"，即放线菌是众多细菌产生抗性基因的源头。由此，研究者们进一步观察了一些病原菌中的抗性基因的相似性，他们发现很多不同类型的细菌共享一个相同的抗生素抗性系统。

"半个世纪以前，我们已经怀疑病原菌能够从放线菌获得抗性基因。如今我们找到了两个完全一致的基因"。该文章的作者Xinglin Jiang说道。

事实上，革兰氏阴性菌与放线菌存在很多区别，因此难以想象基因在两者之间的跳跃。 此外，虽然两个基因存在清楚的相似性，但由于还是存在一定的区别，因此还不足以说明两个基因是通过横向传递获得的，而非演化而来的。

而通过对DNA序列进行检测，研究者们证实了这一猜想。

作者们称这一过程叫做"带回模型"，即病原菌会利用其注射系统将DNA序列导入临近的放线菌中，之后来自放线菌的抗性基因则与注入序列发生整合。当放线菌死亡之后，遗传物质将会释放到环境中，而另外一个病原菌则会识别该序列并再次吸收为己用。

这相当于将一个空的信封塞到某人的信箱里面，然后等待信箱的主人将信件塞到信封里。你所要做的就是等待主人家的房子倒塌，你就可以进去寻找那封信了。

找到这一抗性基因产生的源头有助于我们针对性地杀伤超级细菌。

"我们或许不能阻止基因的传递，但当我们了解抗性基因在病原体中是如何传递的，那么就有助于开发针对性的疗法"

相关结果发表在《Nature Communications》杂志上。