寨卡病毒导致不良妊娠机制

Jianbo

自2015年5月巴西发现首例塞卡（Zika）病毒确诊病例以来，全球有60多个国家报道有Zika病毒感染病例发现，此外还有30多个国家存在感染Zika病毒的风险。11月7日，德克萨斯大学医学分部（UTMB）微生物及免疫学系孙加任教授团队在Cell Reports杂志上发表了题为“Outcomes of congenital Zika disease depend on timing of infection and maternal-fetal interferon action”的研究论文，表明Zika病毒感染导致的不良妊娠结局与感染时间密切相关；且三型干扰素（IFN-λ）能抵抗Zika病毒攻击，显著改善胎儿宫内发育迟缓等不良妊娠结局。



孕妇感染Zika病毒后会导致胎儿发育异常，包括自发性流产、胎儿宫内发育迟缓及小头畸形，但Zika病毒引起异常妊娠的确切机制至今却尚未完全阐明。Zika病毒是目前已知唯一能穿过（或）感染胎盘，导致胎儿发育异常的虫媒病毒。而在某些组织（如呼吸道、肠道、肝脏等）中表达的IFN-λ特异性受体IL-28Rα亦可在小鼠胎盘特异性表达，提示IFN-λ在母胎界面发挥相对独立而特异性的抗病毒效应。在孕鼠体内，IFN-λ能否在母胎界面发挥抗Zika病毒的作用目前尚未见报道。

该研究团队首先构建了IFNAR-/-孕鼠（IFNAR-/-×IFNAR-/-）模型。发现在孕鼠妊娠的不同阶段（早、中、晚期）感染Zika病毒会导致不同的妊娠结局。为探究胎鼠一型干扰素（IFN-I）信号抗Zika病毒的作用，研究团队将野生型母鼠与IFNAR-/-公鼠交配构建孕鼠（IFNAR+/+ × IFNAR-/-）模型。在该模型中，孕鼠自身缺乏IFN-I信号，但胎鼠体内具有相对完整的IFN-I信号。孕鼠在孕中期感染Zika病毒后，未观察到死胎，且母鼠体内的病毒载量显著下降。提示胎鼠IFN-I信号不仅给予胎鼠自身抵抗Zika病毒的能力，而且能反馈性协助母体抵抗Zika病毒攻击。

IFN-λ兼具I型干扰素和白细胞介素(interleukin, IL)-10家族的双重特征，为探究IFN-λ能否在母胎界面发挥抗Zika病毒作用，研究团队将IFN-λ注入IFNAR-/- × IFNAR-/-孕鼠体内以观察妊娠结果。IFN-λ能显著增加胎鼠大小，并且未观察到死胎，同时母鼠体内病毒载量大幅下调。

为进一步阐明IFN-λ抵抗Zika病毒感染的分子机制，研究团队在体外将Zika病毒与人滋养层JEG3细胞株共培养后，发现IFN-λ能显著抑制Zika病毒复制，并伴随着黏病毒抗性蛋白(myxovirus resistance protein 1，Mx 1)表达上调；敲降Mx 1表达后，抗病毒复制能力明显受到抑制。IFN-λ除了能阻断Zika病毒在JEG3细胞中增殖外，还能抑制Zika病毒在人原代羊膜上皮细胞中增殖（下图）。



该研究明确了Zika病毒导致的不良妊娠结局与感染时间的相关性， 阐明了胎鼠IFN-I信号在自身及协助母体抵抗Zika病毒中均发挥着不可或缺的作用，揭示了IFN-λ抵抗Zika病毒感染的能力。该研究不仅从理论上深化对Zika病毒导致不良妊娠机制的认识，而且在实践上确证了IFN-λ对母胎界面的保护作用，从而为进一步运用IFN-λ治疗Zika病毒患者，尤其是感染Zika病毒的孕妇提供了实验依据。

据悉，论文通讯作者为德克萨斯大学医学分部华人免疫学家孙加任教授，第一作者为南通大学医学院病原生物学系陈金铃副教授。

孙加任教授实验室长期致力于病毒感染免疫学研究。其利用腺病毒、淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒、Zika病毒等多种动物感染模型，深入研究免疫分子，如IL-17、IL-22、IL-33、IFN-α/β、IFN-λ等在致病过程中的作用。相关论文发表在Hepatology、Gastroenterology、Autophagy、Cell Reports、Journal of Immunology、Scientific Reports等杂志。

来源：BioArt