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Science:揭示裂谷热病毒感染宿主细胞机制

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发表于 2017-11-19 11:29:34 | 显示全部楼层 |阅读模式


图片来自Pablo Guardado-Calvo/Institut Pasteur。


由蚊子传播的裂谷热病毒(Rift Valley fever virus, RVFV)在非洲的牲畜中导致流行病,并且对人类也是致命性的。如今,在一项新的研究中,来自法国国家科研中心(CNRS)、巴斯德研究所、德国哥廷根大学和荷兰乌特勒支大学的研究人员描述了这种病毒将它的一种包膜蛋白插入到宿主细胞膜中从而使得它能够感染宿主细胞的机制。他们证实这种病毒包膜蛋白具有一种特异性地识别细胞膜中的一类脂质的“口袋”。这种口袋也在由不同蚊子传播的其他的人致病性病毒(如寨卡病毒和基孔肯雅病毒)中发现到。理解这些相互作用应当为鉴定出靶向这些蚊媒传播病毒的新治疗策略铺平道路。相关研究结果发表在2017年11月3日的Science期刊上,论文标题为“A glycerophospholipid-specific pocket in the RVFV class II fusion protein drives target membrane insertion”。论文通信作者为巴斯德研究所结构病毒学部门的Félix Rey、P. Guardado-Calvo和哥廷根大学的J. S. Hub。

裂谷热病毒是一种布尼亚病毒。1930年,它首次是在肯尼亚的绵羊中分离出来的。裂谷热病毒的扩散给非洲造成严重的经济后果。这种病毒还会导致接触过被它污染的或者被感染的蚊子叮咬的动物的人患上严重的疾病,从而导致致命性的重症脑炎和出血热。因此,裂谷热病毒也是一种重大的公共卫生威胁。在2000年,这种病毒扩散到非洲大陆之外的沙特阿拉伯和也门。有人担忧它可能也扩散到亚洲和欧洲。

裂谷热病毒通过与细胞膜融合在它的宿主中扩散,这样它就能够增殖和感染其他的细胞。这些研究人员描述了这种病毒用来将它的一种包膜蛋白插入到宿主细胞膜中并促进细胞膜融合的机制。他们也确定出这种新的包膜蛋白-脂质复合体的原子结构,并证实这种包膜蛋白具有一种特异性地识别组成细胞膜的一些脂质的亲水性头部的“口袋”。重要的是,这种“识别口袋”不仅在裂谷热病毒的包膜蛋白中而且也在由节肢动物传播的其他病毒(如登革热病毒、寨卡病毒和基孔肯雅病毒,这些病毒近年来已经在世界范围内造成严重的流行病)的包膜蛋白中发现到。

在基孔肯雅病毒的同源蛋白中,这些研究人员将这种识别口袋中的一个氨基酸残基编号确定确定为226。2006年,A226V突变能够让基孔肯雅病毒通过在留尼汪岛上广泛存在的一种新的蚊子物种---白纹伊蚊(Aedes albopictus)---加以传播。

Rey说,“这项研究进一步阐明了对亲缘关系似乎比较远的病毒(如布尼亚病毒、甲病毒和黄病毒)进行比较分析的力量。这些比较分析能够导致这些非常重要的发现,并且揭示出共同的作用机制。”

理解这些病毒用来将它们的包膜蛋白插入到细胞膜中的机制为开发靶向参与病毒包膜与细胞膜融合在一起的这种口袋的治疗试剂铺平道路。这些治疗试剂旨在阻止致病性虫媒病毒侵入宿主细胞。

(生物谷 Bioon.com)

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 楼主| 发表于 2017-11-19 11:30:12 | 显示全部楼层
A glycerophospholipid-specific pocket in the RVFV class II fusion protein drives target membrane insertion

P. Guardado-Calvo1,2,*, K. Atkovska3, S. A. Jeffers1,2,†, N. Grau1,2,‡, M. Backovic1,2, J. Pérez-Vargas1,2,‡, S. M. de Boer4,§, M. A. Tortorici1,2, G. Pehau-Arnaudet5, J. Lepault6, P. England5,7, P. J. Rottier4, B. J. Bosch4, J. S. Hub3,*, F. A. Rey1,2,*

The Rift Valley fever virus (RVFV) is transmitted by infected mosquitoes, causing severe disease in humans and livestock across Africa. We determined the x-ray structure of the RVFV class II fusion protein Gc in its postfusion form and in complex with a glycerophospholipid (GPL) bound in a conserved cavity next to the fusion loop. Site-directed mutagenesis and molecular dynamics simulations further revealed a built-in motif allowing en bloc insertion of the fusion loop into membranes, making few nonpolar side-chain interactions with the aliphatic moiety and multiple polar interactions with lipid head groups upon membrane restructuring. The GPL head-group recognition pocket is conserved in the fusion proteins of other arthropod-borne viruses, such as Zika and chikungunya viruses, which have recently caused major epidemics worldwide.

http://science.sciencemag.org/content/358/6363/663
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