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PLoS Pathog:利用Jak抑制剂有望清除HIV病毒库

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发表于 2017-12-26 20:33:48 | 显示全部楼层 |阅读模式
根据一项新的研究,一类已被美国食品药品管理局([color=rgb(16, 78, 129) !important]FDA)批准用于治疗类[color=rgb(16, 78, 129) !important]风湿性关节炎的抗炎药物可能能够“清除”HIV感染者中被这种病毒感染的免疫细胞库(即HIV病毒库)。

当培养来自HIV感染者的免疫细胞时,研究人员发现抗炎药物托法替尼(tofacitinib)和鲁索替尼(ruxolitinib)可阻断被感染的细胞产生HIV,从而将这种病毒传播给邻近的细胞,并清除这种病毒库。相关研究结果于2017年12月21日发表在PLoS Pathogens期刊上,论文标题为“Novel mechanisms to inhibit HIV reservoir seeding using Jak inhibitors”。

论文共同通信作者、美国凯斯西储大学医学院病理学教授Rafick-Pierre Sékaly博士说,“治愈HIV感染的主要障碍之一就是HIV病毒库。有非常少量的免疫细胞让这种病毒整合到它们的基因组中。这些免疫细胞完全不被免疫系统检测到,这是因为HIV处于潜伏状态。但是一旦你停止治疗,那么这种病毒就会重新激活。我们的研究结果表明如果利用Jak抑制剂处理这些免疫细胞,那么你就能够清除这些HIV病毒库。”

这项新的研究涉及37名HIV感染者,不过这些感染者都通过服用抗逆转录病毒药物对体内的这种病毒进行控制。这些感染者体内的残留HIV病毒库大小---HIV整合到基因组中的免疫细胞数量---与这些免疫细胞中的Jak酶活性相关联。这项研究提示着阻断Jak酶实际上可能会导致HIV病毒库枯竭。实验室实验证实Jak抑制剂阻止HIV传播到附近的健康细胞中。

Jak抑制剂阻断在某些疾病(包括类[color=rgb(16, 78, 129) !important]风湿性关节炎[color=rgb(16, 78, 129) !important]自身免疫疾病)中受到异常调节的至关重要的促炎性细胞因子。在阻断这些促炎性细胞因子中,Jack抑制剂将炎性状态恢复到未患上炎性疾病的人体中观察到的“正常”水平。

在这项新的研究中,Jak抑制剂的一种关键的安全特征是它们不是一种全身性免疫抑制剂,而是一种免疫调节剂。Sékaly说,“我们的结果展示了Jak抑制剂如何不会阻止HIV病毒库中的免疫细胞对新的感染作出反应。”

这些研究人员证实Jak抑制剂并不阻断对HIV产生的功能性免疫反应,或者说正常的免疫细胞功能。这种作用机制是独特的,这是因为这些Jak抑制剂对被HIV感染的免疫细胞具有明显的特异性,不同于用于移植的全身性免疫抑制试剂,后者会抑制全身的免疫反应,从而导致功能性免疫力下降。

鉴于Jak在被HIV感染的免疫细胞中是过度活跃的,Jak抑制剂能够特异性地靶向这些免疫细胞中的炎性细胞因子,从而阻止这些炎性细胞因子活化这些被感染的免疫细胞和传播HIV到附近的细胞中。HIV需要免疫细胞活化才能够高效地复制。利用Jak抑制剂阻断被HIV感染的免疫细胞中至关重要的炎性细胞因子,从而创造了一种让这种病毒不能够复制的环境,这是因为它不能够正确地激活免疫细胞。这种独特的作用机制允许Jak抑制剂阻断被感染的免疫细胞中的病毒复制,降低作为HIV病毒库的免疫细胞(Bcl-2等关键的标志物下调表达)的寿命,而且阻断这种病毒库扩大。

Gavegnano说,“我们正在严格地评估Jak抑制剂对阻止细胞培养物、动物模型和人体中的HIV根除的关键事件的影响。我们也在仔细地监控它们的安全性,从各个角度评估它们是比较重要的,以确保我们提供一种安全有效的疗法。迄今为止,我们的数据为仔细地探究Jak抑制剂治疗HIV适应症提供了理由。我们期待理解阻断被HIV感染的免疫细胞中的残余炎症如何能够影响治愈HIV感染的最终目标。”

(生物谷 Bioon.com)

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 楼主| 发表于 2017-12-26 20:34:29 | 显示全部楼层
Novel mechanisms to inhibit HIV reservoir seeding using Jak inhibitors

Christina Gavegnano , Jessica H. Brehm , Franck P. Dupuy , Aarthi Talla, Susan Pereira Ribeiro, Deanna A. Kulpa, Cheryl Cameron, Stephanie Santos, Selwyn J. Hurwitz, Vincent C. Marconi, Jean-Pierre Routy, Laurent Sabbagh, Raymond F. Schinazi , Rafick Pierre Sékaly

Despite advances in the treatment of HIV infection with ART, elucidating strategies to overcome HIV persistence, including blockade of viral reservoir establishment, maintenance, and expansion, remains a challenge. T cell homeostasis is a major driver of HIV persistence. Cytokines involved in regulating homeostasis of memory T cells, the major hub of the HIV reservoir, trigger the Jak-STAT pathway. We evaluated the ability of tofacitinib and ruxolitinib, two FDA-approved Jak inhibitors, to block seeding and maintenance of the HIV reservoir in vitro. We provide direct demonstration for involvement of the Jak-STAT pathway in HIV persistence in vivo, ex vivo, and in vitro; pSTAT5 strongly correlates with increased levels of integrated viral DNA in vivo, and in vitro Jak inhibitors reduce the frequency of CD4+ T cells harboring integrated HIV DNA. We show that Jak inhibitors block viral production from infected cells, inhibit γ-C receptor cytokine (IL-15)-induced viral reactivation from latent stores thereby preventing transmission of infectious particles to bystander activated T cells. These results show that dysregulation of the Jak-STAT pathway is associated with viral persistence in vivo, and that Jak inhibitors target key events downstream of γ-C cytokine (IL-2, IL-7 and IL-15) ligation to their receptors, impacting the magnitude of the HIV reservoir in all memory CD4 T cell subsets in vitro and ex vivo. Jak inhibitors represent a therapeutic modality to prevent key events of T cell activation that regulate HIV persistence and together, specific, potent blockade of these events may be integrated to future curative strategies.

http://journals.plos.org/plospat ... ournal.ppat.1006740

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发表于 2018-3-13 03:28:32 | 显示全部楼层
顶一下吧~ 很少见的好帖了












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