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[流行病学] 新冠病毒SARS-CoV-2传播力:高传染性和高隐蔽性

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发表于 2022-5-11 15:25:01 | 显示全部楼层 |阅读模式
华中科技大学同济医学院公共卫生学院团队《自然》论文“Reconstruction of the full transmission dynamics of COVID-19 in Wuhan” 揭示了新冠病毒具有两大特征:高传染性和高隐蔽性。在早期未采取干预措施的情况下,新型冠状病毒(2019-nCoV或SARS-CoV-2)的再生系数R高达3.54,传染力远高于SARS-CoV和MERS-CoV等已知的冠状病毒。2021年8月23号,波士顿大学公共卫生学院发表在JAMA Internal Medicine的研究表明,新冠患者在出现症状前2天至第3天之间传染性最强,突出了其高隐蔽性。

新冠病毒传播动力学

潜伏期(Incubation period,从感染到发病的时间)、代际间隔(Generation time,原发病例和继发病例间的感染间隔)、系列间隔(Serial interval,原发病例和继发病例的发病间隔)等关键传播参数。

新冠病毒代际间隔和序列间隔超短,中位数代际间隔只有不到3天,基本上属于所有传染病里面最快的一档;基本再生数R0高达6-9之间。流感病毒(以H3N2计)R0还不到2,中位数代际间隔3天半;而作为对比,德尔塔子代AY.4.2的R0接近10,中位数代际间隔3天。Delta平均代际间隔 2.9天,潜伏期4.4天。Omicron的代际间隔还要更短(剑桥Selby老师基于英格兰数据的测算Omicron代际间隔为2.2天)。我国2022年1月杭州疫情中,Omicron的最短代际间隔为39.1小时~41.6小时。

为什么新冠病毒的传染性这么强?

1. 传播方式多样:呼吸道飞沫传播为主

Possible modes of transmission for SARS-CoV-2, including contact, droplet, airborne, fomite, fecal-oral, bloodborne, mother-to-child, and animal-to-human transmission. 新冠病毒的可能传播方式,包括接触、飞沫、空气传播、污染物、粪口传播、血源性传播、母婴传播和动物对人传播。(详见WHO简报: https://www.who.int/news-room/co ... vention-precautions

人感染 SARS-CoV-2的主要方式是通过接触携带传染性病毒的呼吸道飞沫: (1) 吸入微小的呼吸道飞沫和气溶胶颗粒;(2) 通过直接飞溅和喷雾,呼吸道飞沫和颗粒沉积在口、鼻或眼睛的暴露粘膜上;(3 ) 直接被含有病毒的呼吸道液体污染或间接接触带有病毒的表面污染的手接触粘膜。人们有可能通过接触SARS-CoV-2污染的表面或物体(污染物)而被感染,但通常认为风险较低。因此,保持社交距离、使用口罩(防护面罩、手术/外科口罩)、充足的通风以及避免拥挤的室内空间、保持良好的手部卫生和环境清洁;这些方法将减少病毒吸入和病毒在暴露的粘膜上沉积造成的传播,防止通过污染的手和物体表面造成的间接传播。

SARS-CoV-2宿主广泛:目前的证据表明,感染 SARS-CoV-2 的人类可以感染其他哺乳动物,包括狗、猫和养殖的水貂等。动物传人……



2. 建立感染所需的病毒剂量低

《Nature Medicine》论文“Safety, tolerability and viral kinetics during SARS-CoV-2 human challenge” 公布了全球首个新冠人体挑战试验的结果:36名无新冠感染史、未接种疫苗的18-29岁自愿受试者纳入试验。受试者均通过鼻腔滴液的方式吸入了10倍TCID50(半数组织培养感染剂量)(equivalent to 55 FFU, focus-forming units per milliliter)的野生型新冠毒株(带D614G突变),其中18名受试者随后确诊为阳性。(10 TCID50 是一个非常低的剂量; In human challenge studies with other respiratory viruses, such as influenza viruses and respiratory syncytial virus, inoculum doses are typically also much higher at 104–106 TCID50 because all volunteers have been exposed multiple times throughout life to those viruses, with pre-existing immunity reducing susceptibility and resulting in substantially lower peak viral loads at 103–104 copies per milliliter by PCR.) 在接种后40小时,受试者咽拭子就能够检测出核酸阳性,即存在排毒风险;而鼻拭子在58小时后才能检测出,而且咽部的病灶形成也早于鼻部。在5-6天后受试者病毒载量达到最高,此时鼻部病毒载量更高,约为109拷贝。89% 感染了病毒的人出现症状,所有感染者的症状均为轻度到中度,但病毒载量与症状严重程度之间没有定量相关性,即使在无症状感染者中病毒载量也很高。在14天后受试者仍能检出核酸,到出院时也有80%受试者检出低水平阳性,28天后仍有少部分患者检出阳性,直至90天后完全转阴。但是活病毒持续的时间相对较短,在10天左右活病毒基本被机体清除,而核酸检出一直持续到14天以后。

2. 高隐蔽性:潜伏期(Incubation Periods)具有传染性

The period after infection but before the signs of disease are apparent is called the incubation period.

Virus Incubation period (days)

Influenza virus: 1–2

Rhinovirus: 1–3

Ebola virus: 2–21

Herpes simplex: 5–8

SARS-CoV-2: 5–7

Infectious period defines the time during which an individual is shedding virus that can be transmitted to others. Often, but not always, this coincides with signs of sickness. In some cases, such as ebolavirus, virus is not shed until symptoms appear. In others, such as varicella-zoster virus and measles virus, the host may be infectious for some period (days, even a week or more) before symptoms are evident.

SARS-CoV-2感染者出现症状前就具备传染性,且无症状者可作为传染源。

Furthermore, asymptomatic individuals and people with mild symptoms may carry large amounts of virus in the upper respiratory tract, thus contributing to the rapid spread of SARS-CoV-2.



3. 病毒复制速度快(病毒滴度/载量高), 感染者的排毒量大

奥密克戎变异株在人支气管中的复制速度比德尔塔变异株快70倍,而在人肺组织中的复制速度比德尔塔变异株慢10倍。研究发现奥密克戎变异株没有增加人群初发感染的风险,甚至降低人群的初发感染风险;但其增加了重复感染的风险。奥密克戎变异株还拥有强大的免疫逃逸能力。奥密克戎变异株更倾向于感染人的上呼吸道,感染病例以轻型和无症状为主(轻型和无症状约占91.9%,其中轻型占82.2%)。

      感染者的排毒量…

    《NATURE》发表的一篇论文Virological assessment of hospitalized patients with COVID-2019报道了对德国慕尼黑的9例成年患者的详细病毒学分析,这些患者的COVID-19呼吸道疾病症状相对较轻。研究发现,上呼吸道组织的病毒复制水平较高,且上呼吸道在症状出现后的第一周内病毒排出水平较高。随着症状逐渐减轻,作者在症状出现后的第8天依然能从患者的咽拭子和肺组织标本中分离出具有传染性的毒株。其中两位有肺炎早期迹象的患者,其痰液在第10天或第11天时仍持续有高水平的病毒排出。症状消失后,痰液中仍旧可以检测到病毒RNA。




1. 在症状发生的第1周内,很容易通过咽拭子检测到病毒的存在(感染第4天达到峰值,即7.11×108 RNA拷贝/咽拭子)。

2. 从咽拭子和痰液样本中很容易分离得到有传染性的活毒,而粪便样本中则无法分离出活毒(尽管粪便样本中病毒RNA浓度同样很高),血液和尿液样本中也没有活毒存在。

3.  病毒在咽部会发生主动复制,并且在症状消失之后的一段时间内仍能够在咽拭子样品中检测到病毒核酸的存在。

     在论文的总结部分,研究人员们指出在所分析的患者中,新冠病毒与SARS病毒展现出了截然不同的病毒学特征。对SARS病毒而言,一般在出现症状的7-10天后,RNA水平才会达到峰值。而新冠病毒看似“出道即巅峰”,在出现症状的5天内,RNA水平就达到了峰值。而且相较SARS病毒,该峰值可以高出1000倍!此外,能从咽部样本中分离出新冠病毒,也让他们感到惊讶。相比之下,SARS病毒的分离工作罕有成功。

   

4. 病毒在环境中的稳定性强(环境因素)

SARS-CoV-2在气溶胶中的稳定性:新冠病毒可以在气溶胶中存活超42小时,在物体表面可以存活数日。

“Aerosoland surface stability of HCoV-19 (SARS-CoV-2) compared toSARS-CoV-1”研究表明新冠病毒在空气气溶胶中存活3小时;在纸质材料可存活24小时,在铜表面存活最长4小时,在塑料和不锈钢表面则可存活2-3天。

2020 年 Transbound Emerg Dis.上一项综述分析了新冠病毒和其他冠状病毒(如SARS-CoV、MERS-CoV、HCoV-229E 等)在环境和常见接触表面上的稳定性以及气候条件的影响。研究发现,在适宜的条件下,新冠病毒在外科口罩外侧面最多可以存活 7 天;而在冷冻环境下,可能可以存活超过 21 天。 在多孔表面上,不同的研究表明在几分钟到几小时内无法检测出活病毒;而在无孔表面上,可以在数天到数周内检测到活病毒。与非多孔表面相比,多孔表面上的 SARS-CoV-2相对更快的灭活可能归因于孔隙内的毛细作用和更快的气溶胶液滴蒸发。来自表面存活研究的数据表明,在典型的室内环境条件下,在不锈钢、塑料和玻璃等常见无孔表面上,预计在 3 天(72 小时)内,传染性 SARS-CoV-2 和其他冠状病毒减少 99% 。然而,多孔和无孔表面的实验条件不一定反映真实世界的条件,例如初始病毒量(例如,呼吸道飞沫中的病毒载量)、通风和不断变化的环境条件等(https://www.cdc.gov/coronavirus/ ... e-transmission.html )。

来自日本京都府立医科大学的一项最新研究表明,新冠病毒的变异毒株比大流行早期的原始毒株在塑料和皮肤表面存活的时间要长得多。在对塑料表面进行了一系列实验室测试后,研究人员发现,新冠病毒原始毒株和阿尔法、贝塔、伽玛和德尔塔变异毒株的存活时间分别为56小时、191.3小时、156.6小时、59.3小时和114小时。对于奥密克戎变种而言,它可以在塑料表面存活193.5小时,相当于8天;是原始株的4倍

常用消毒剂(如如酒精、异丙醇、甲醛、戊二醛和乙醇)可在 30 秒内杀死 70~90% 的新冠病毒。



5. 病毒刺突蛋白与受体亲和力高,组织嗜性广,变异快

Science杂志上一篇题为“Cryo-EM Structure of the 2019-nCoV Spike in the Prefusion Conformation”的研究论文中,来自美国德克萨斯大学和国家过敏和传染病研究所的研究人员通过联合研究利用冷冻电镜技术解析了新型冠状病毒刺突蛋白(Spike, S)的结构,研究者发现,新冠病毒S蛋白与宿主细胞ACE2之间的亲和力是SARS-CoV-1的10-20倍。Variants bearing D164G and N501Y mutation infect human ACE2 cell lines more efficiently than wild-type virus. Moreover, progeny virus has increased expression of S protein, the S protein has a higher rate of binding to ACE2, and that in vivo viral loads may be higher for this variant. 奥密克戎变异株RBD与人类ACE2受体的结合亲和力,大约比最早的贝塔属原始株高2.4倍。

与SARS-CoV的S蛋白切割位点不同的是,SARS-CoV-2病毒的S1/S2切割位点上还存在一个保守的Furin酶识别位点。Furin蛋白酶决定病毒进入宿主细胞的效率及其致病性。Furin蛋白酶识别位的存在也可能是SARS-CoV-2传染性较高的另一个原因。



新冠病毒组织嗜性广:
    SARS-CoV-2的受体ACE2是肾素-血管紧张素系统中一种重要的金属钛酶,属于I型跨膜糖蛋白,其表达十分广泛。ACE2高表达的组织如肺、心脏、肾、肠道等易受SARS-CoV-2的侵袭。

ACE2参与到调节血压,体液平衡和细胞增殖等重要的生命活动中;而ACE2在所有器官的内皮细胞和平滑肌细胞中表达量均较高,特别是在小肠组织。虽然目前的病理学研究结果表明SARS-CoV-2引起的病理损伤主要出现在肺脏中,但也要评估侵袭其他器官的风险,毕竟当感染者发生病毒血症时,病毒可能很快通过血液快速传播至肠道等其他器官中。

评估SARS-CoV-2身体部位特异性病毒复制的研究已从高滴度的粪便样本中分离出病毒RNA,从尿液和血液中分离出病毒RNA的情况较少见。组织病理学研究已经报道了SARS-CoV-2在呼吸道以外的器官向性,包括向肾、心肌、神经、咽部和胃肠道组织的向性。此外,单细胞RNA测序研究证实了ACE2和TMPRSS2在肺泡上皮II型细胞、鼻杯状分泌细胞、胆管细胞、结肠细胞、食管角化细胞、胃肠上皮细胞、胰腺细胞、肾近端小管和足突细胞中的表达。这些发现表明,多器官损伤可能至少部分是由于直接的病毒组织损伤。



     作为RNA病毒,SARS-CoV-2变异快… (逃逸中和能力强)



6. 人群普遍易感(宿主因素)

新冠病毒有多种机制可以抑制或逃逸宿主的固有免疫应答,特别是干扰素应答。宿主针对新冠病毒的中和抗体保护衰减快,重复感染频繁。疫苗接种或自然感染后,尽管存在免疫记忆,但是仍然会再次感染(防重症,不防感染)。

  
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