侵袭性真菌感染的临床研究进展

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一、流行病学的变迁

　　近20余年来，由于干细胞移植、实体器官移植、肿瘤化疗、大剂量广谱抗菌药物的长期应用，以及糖皮质激素、免疫抑制剂的广泛应用等因素，侵袭性真菌感染的患病率和病死率均呈显著上升趋势。首先是念珠菌感染率显著上升，在20世纪80年代初期，住院患者念珠菌所致败血症的患病率为2%，20世纪 80年代后期增至5%，而到了20世纪90年代后已达8%，有1组研究报道在ICU患者真菌败血症患病率竟高达12%。与此同时，非白念珠菌引起的侵袭性感染比例也明显增多，上世纪60～70年代，白念珠菌感染高达85%～90%，然而在1988到1992年间，据一癌症研究中心研究发现，非白念珠菌感染的发生率超过白念珠菌，仅42%侵袭性念珠菌感染是由白念珠菌所致，而其余均为非白念珠菌，包括热带念珠菌(18%)，近平滑念珠菌(17%)，光滑念珠菌(11%)，克柔念珠菌(4%)。在非癌症研究中心也得到相类似的调查结果，有学者推测可能与氟康唑的广泛预防应用有很大关系。

　　迄今为止，念珠菌仍旧是医院感染最常见的致病性真菌，在美国每年100 000住院患者中就有6-23例发生侵袭性念珠菌感染，并成为血行感染的最常见病原菌之一，约占8%-10%。其中白念珠菌所占比例明显下降，非白念珠菌中光滑念珠菌、近平滑念珠菌、热带念珠菌、克柔念珠菌等所占比例约为50%-70%，同时其对抗菌药物的敏感性也在下降。其次是曲霉菌感染，侵袭性曲霉病好发于严重免疫缺陷患者，预后极差，发生率仅次于念珠菌感染列第二位。曲霉属真菌普遍存在于环境之中，肺是其最常见入侵途径。该病菌嗜血管组织，常侵犯血管，并引起血管栓塞，造成供血区缺血、坏死。虽然，在曲霉属中约有19个不同种报道可以致病，但主要仍是烟曲霉、黄曲霉、黑曲霉和土曲霉，尤以烟曲霉最为多见，但近年报道非烟曲霉菌（non-fumigatus aspergillus）有明显上升趋势，对传统抗真菌药物的敏感性也在下降。目前侵袭性曲霉菌感染已成为粒细胞缺乏患者继发感染的重要死亡原因，尤其是白血病、骨髓移植或实体器官移植患者，一旦感染发生，其病死率可高达62%-100%。但该病的早期诊断和积极治疗可明显提高患者的生存率。此外，一些致死率较高的镰刀霉、接合菌和赛多丝孢霉等过去少见真菌，现在在临床上也开始屡屡有报道，尤其是好发于一些严重免疫低下患者，给临床治疗带来极大的挑战。

二、临床诊断新进展

　　免疫低下患者发生侵袭性真菌感染的临床表现并无特征性，往往又易被原发病或继发细菌、病毒感染所掩盖，加上传统的真菌培养阳性率较低，有些部位培养阳性也很难确立是定植或侵袭或污染，因此临床早期诊断非常困难。但近年来在诊断技术上有了一些新的认识和发展，如肺部高分辨CT（High- resolution CT）出现晕轮征（halo sign）这一影像学改变，被认为是侵袭性肺曲霉病的早期特征性改变。晕轮征即在肺部CT上表现为结节样改变，其周边可见密度略低于结节密度，而又明显高于肺实质密度，呈毛玻璃样改变。其病理基础是肺曲霉菌侵犯肺部小血管，导致肺实质出血性梗死，早期病灶中心坏死结节被出血区围绕，后者在高分辨CT上表现为“晕轮征”，尤其是在骨髓移植等患者中出现此征时应高度怀疑此病。有1组研究报告显示，92%粒细胞缺乏患者继发肺曲霉病时，早期高分辨CT可见晕轮征特征性改变，由此，采取及时的抗真菌药物，72%患者可获治愈或好转。但CT检查仍不能作为确诊的依据，如念珠菌病、军团菌病、巨细胞病毒、Kaposi 肉瘤等疾病也可见类似的“晕轮征”，进一步可行支气管镜检查帮助确诊。在血清学方面主要有血清曲霉特异性抗原（半乳甘露聚糖）检测，简称GM试验，也是侵袭性曲霉病的早期诊断指标，在血液系统恶性肿瘤患者应用中具有较好的敏感性和特异性。此外还有血清真菌特异性抗原（1，3-β-D葡聚糖抗原）检测，简称 BG试验，也能对临床常见的侵袭性真菌感染作出早期判断，尤其是能很好地将念珠菌的定植与感染区分开。这两种方法在欧美等国已被批准使用，但也各有一定的局限性，如GM试验只针对曲霉感染，对其它真菌检测无效，且敏感性和特异性受诸多因素影响。而BG试验虽能测得包括曲霉和念珠菌在内的更多致病性真菌，初步的临床研究显示有较好的敏感性和特异性，但不能检出接合菌和隐球菌，也不能鉴定具体菌属和菌种。在分子生物学应用方面，主要是PCR技术对真菌的特异性核酸检测显示有较好的敏感性和特异性，特别是近期2组前瞻性临床研究显示有更好的特异性和阴性预测值。但是，目前该技术尚未被正式批准临床常规应用，主要与其假阳性和标准化问题尚未解决有关。

　　由此可见，通过一些临床诊断新技术、新方法，一方面能做到早期诊断，早期治疗，另一方面还可以减少经验性抗真菌药物的应用及其相关不良反应的发生，同时相应费用也会明显降低。因此，这一领域是发展最为迅速，也最为看好的。但还应该看到，目前还没有真正一项指标具备独立诊断价值，故更多学者倾向于应采用多种方法的联合检查来提高诊断的准确率。

　　三、临床治疗新策略

　　针对患者危险因素高低不一，而采取不同的抗真菌药物治疗方案，包括预防治疗（Prophylaxis）、经验治疗（Empirical therapy）、临床诊断治疗（Preemptive therapy）和确诊治疗（Targeted therapy）。

　　预防性治疗主要针对高危患者，由于高危患者一旦发生真菌感染，病死率极高，而早期诊断又非常困难，预防用药则能大大降低其患病率和病死率，故目前比较倾向的是将其应用于诸如血液系统恶性肿瘤伴持续粒细胞缺乏、异基因造血干细胞移植，以及有高危因素的实体器官移植患者。也有主张应用于艾滋病、 ICU等危重患者，但还缺乏足够的循证依据。目前选用的药物主要有氟康唑和伊曲康唑口服液，其他一些药物如两性霉素B脂质制剂、伏力康唑、卡泊芬净等，还在进一步临床研究之中。此外，肺孢子菌肺炎（PCP）的预防在艾滋病患者有着重要价值。有资料显示，CD4细胞绝对计数低于0.2×109/L 患者，未采用SMZ-TMP预防治疗患者发生PCP的机会是预防治疗患者的9倍，并且多项随机对照研究结果显示，长期预防用药后PCP发生率低，故目前主张CD4细胞绝对计数低于0.2×109/L，予以SMZ-TMP（磺胺甲噁唑400mg，甲氧苄啶80mg）预防治疗。

　　所谓经验性抗真菌药物治疗，主要是指当血液系统恶性肿瘤患者化疗后粒细胞缺乏（中性粒细胞绝对计数<0.5×109/L）伴持续不明原因发热（体温超过38℃在1小时以上，或单次体温超过38.3℃），经恰当抗菌治疗4-7天无效时，可考虑早期经验性抗真菌药物治疗。目的是治疗可能由真菌感染引起的发热，同时对于这些持续粒细胞缺乏的高危患者还可起到进一步预防作用。自从两性霉素B被批准应用于经验治疗以来，近年来又先后开展了各种抗真菌药物的临床试验，研究表明两性霉素B脂质制剂、卡泊芬净、伊曲康唑注射液、伏立康唑和传统两性霉素B在疗效上并没有显著差异，但在安全性方面有着显著改善，更适合于临床经验性应用。

　　而对于临床诊断或确诊患者，早期积极抗真菌治疗尤为重要，可根据患者感染病原菌、部位、病情轻重以及药物敏感性试验来确立综合治疗方案。值得一提的是，此时病原菌已经明确，药物选择余地相对较大，但现有的任何一种抗真菌药物都不能对所有真菌具有抗菌活性，每种药物的局限性也就不容忽视。如氟康唑对克柔念珠菌天然耐药，对丝状真菌不具抗菌活性；伊曲康唑、伏立康唑对接合菌无效；两性霉素B对葡萄牙念珠菌、土曲霉活性差；卡泊芬净对隐球菌、镰刀菌、接合菌无效。此外，还应注意药物不良反应、药物间相互作用的发生，根据患者具体情况，选择合适的药物，调整恰当的剂量，以取得最佳疗效。

　　现今，侵袭性真菌感染的研究已经进入一个新时代，相信随着现代诊断技术的不断完善与发展，以及各种抗真菌药物临床经验的不断积累，加之今后新型抗真菌药物的不断涌现，在不远的将来，侵袭性真菌感染患病率和病死率不断上升的势头一定会得到很好的控制。