国人已等待十年，宫颈癌疫苗不容错过

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导读	2012年，中国宫颈癌患病数为9.8万人次，至2013年升至10.7万。宫颈癌疫苗闸门放开之后，新的市场之争正在酝酿。

（2017年8月18日，在海口一家医院，一名15岁的女孩正在进行二价HPV疫苗注射。图/视觉中国）

本文首发于「财经杂志」（ID：i-caijing）；《财经》记者 辛颖 张利/文 王小/编辑。

“前段时间带小女儿去打疫苗，大夫说孩子打疫苗后要注意多休息，多喝水”，在一个妈妈群，群友们已经开始交流注射宫颈癌疫苗的经验，“孩子放假了，没那么多作业，比较轻松，然后在带孩子去打疫苗，这样有助于更好的吸收”。

自2017年11月9日，二价宫颈癌疫苗上市三个多月后进入北京。北京首批宫颈癌疫苗供货一万余支，同仁医院刚刚到货的50剂疫苗，在开针首日已有10人预约。紧随其后，11月13日，一款四价宫颈癌疫苗在重庆开启国内首针。

而网上也出现反对接种宫颈癌疫苗的声音，事实上，北大人民医院妇产科主任魏丽惠告诉《财经》记者，二价与四价宫颈癌疫苗都对中国女性有较好的效果。

11月，一个中国团队研制的九价宫颈癌疫苗的临床实验，在国家食药监总局（CFDA）申请获批。国产二价疫苗也已提交上市审批申请。

宫颈癌疫苗在中国上市比国外晚了整整十年。这一疫苗已在全球160多个国家和地区上市了，包括中国香港。在这漫长的空白期中，中国宫颈癌发病率有上升趋势，且患者趋于年轻化，宫颈癌发病率居女性恶性肿瘤第二位。

北京协和医学院肿瘤研究所的王少明博士在《疫苗》（Vaccine）发表的论文显示，若未来我国HPV疫苗项目的接种对象为9岁－15岁女性，2006年至2012年7年HPV疫苗的免疫接种延迟，可能造成5900万女性错失接种良机。

2012年，中国宫颈癌患病数为9.8万人次，至2013年升至10.7万。

宫颈癌疫苗闸门放开之后，新的市场之争正在酝酿。

二价到九价的距离

宫颈癌是世界上唯一可被破解的癌症，也是目前唯一一个世界卫生组织（WHO）建议在全世界范围内开展筛查的恶性肿瘤，99.7％的宫颈癌都源于HPV（人乳头瘤病毒）感染。

目前全球范围内除二价希瑞适（Cervarix）、四价佳达修（Gardasil）之外，还有九价佳达修。

随着二价、四价疫苗获批进入中国市场，尚不可及的九价疫苗成为更加受关注的选项。

顾名思义，不同价型的疫苗针对相应数量的HPV亚型病毒。

目前，已经鉴定出的HPV约有170余种亚型。根据其致病危害性，可分为高危型和低危型。基于WHO的全球数据，HPV16和HPV18为最普遍的宫颈癌高危基因型，会导致女性宫颈癌、阴道癌、外阴癌及男性阴茎癌等。70％的宫颈癌和宫颈癌癌前病变与HPV16、HPV18型病毒有关。

“在中国的临床数据显示，84％的宫颈癌是由HPV16、HPV18引起的。”北京大学人民医院妇产科主任魏丽惠向《财经》记者介绍。

二价希瑞适正是针对这两种亚型病毒，四价佳达修在此基础之上增加的HPV6和HPV11，属于低危型病毒，对应的主要病症是生殖器疣。

而在2014年推出并获得FDA批准上市的九价佳达修疫苗，是在原先四价的基础上新增HPV31、HPV33、HPV45、HPV52和HPV58五种亚型病毒。其于2015年获欧盟批准，将对宫颈癌的预防率提升到90％。

不过，低价疫苗对中国患者保护效力的数据受到质疑。

根据国内多个机构开展的筛查和检测，中国与其他国家的情况存在明显差异。

中山大学药学院新药研发中心常务副主任秦卫华曾撰文指出，除个别区域，HPV16仍是大多数国家或地区的主要亚型。其他13种最普通的高危HPV亚型（包括18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66以及68）在不同国家有不同分布，甚至在同一个国家的不同区域也分布不同。

四川大学华西医院试验医学科对2016年1月至9月在华西医院体检健康中心体检的8944例健康女性研究，发现在单一和多重感染中，4种最普遍的基因型依次均为HPV52、53、16和58，这非现有的二价（HPV16、HPV18）和四价疫苗所能涵盖。

对此，厦门大学公共卫生学院副院长张军告诉《财经》记者，不同研究的采样对象不一样，有些是健康人，有些是已经发生病变的人，“疫苗的最终目的是预防宫颈癌，HPV16、HPV18型病毒的致癌性强，在越高级别病变中占有的比例越高”。

魏丽惠所参与的宫颈癌疫苗临床试验数据显示，随访15个月，二价希瑞适防止HPV病毒感染率为94.2％；随访57个月，对于宫颈检查指标达CN1＋以上的感染预防达到93.2％，高级别CN2的预防达到87.3％。“这已经很不错了。”魏丽惠说。

佳达修随访12个月显示，防止HPV感染率为91％；随访78个月，不管是CN1或CN2以上的病变，全部是100％。

这表明，“病变全部发生在安慰剂组，疫苗组没有发生一例感染。”魏丽惠对《财经》记者说，从目前的临床数据来看，二价和四价对中国女性都有比较好的效果。

抢滩中国市场

更大保护范围的九价疫苗上市后，迅速占领了中国以外的全球市场。根据公开的财报数据，2016年葛兰素史克（GSK）的希瑞适全球营收约1.07亿美元。与此同时，默沙东的佳达修在全球揽入21.73亿美元。

美国疾病控制预防中心（CDC）宣布，自2016年4月起，只采购九价HPV疫苗，它只需注射两剂，简单的免疫程序有助于提升接种率。2016年底前，二价及四价HPV疫苗将不再供应美国市场。2016年10月，由于美国市场对希瑞适的需求较低，GSK决定将其从美国市场退出。

两家公司的国际化征程其实早已瞄向中国。GSK和默沙东分别于2008年底、2009年开始在中国招募临床试验志愿者。

长城证券报告显示，HPV疫苗的接种年龄为9岁－25岁，2016年中国女性9岁－25岁人口约1.2亿人，希瑞适在四川的中标价为580元/支，每人打3支，若HPV疫苗渗透率达1％，国内HPV疫苗的理论市场空间超过20亿元，前景十分广阔。

2016年7月，二价希瑞适获得CFDA的上市许可；一年后，2017年5月，四价佳达修也拿到中国市场的准入证。

然而，这一时间差在上市这一环节被缩短。在7月31日，希瑞适正式供应后，仅3个月，四价佳达修就登陆重庆。

目前，GSK与默沙东在中国的竞争没有针锋相对。

希瑞适在中国获批的适用年龄为9岁－25岁，四价佳达修在中国获批的年龄为20岁－45岁。魏丽惠介绍，这主要是由于前期的临床试验都只测试了相应的年龄段。

中国《药品注册管理法》规定，进口药企在中国申请新药注册，应当进行符合技术要求的中国本土人群的III期临床试验，即再做一次专属于中国人的III期临床试验， 要求招募一定数量的健康受试者；证明疫苗可以预防感染、疾病；评估保护效力、安全性等。

不过，这一格局或许不会一直持续下去。

四价佳达修在美国最初的适用年龄也为9岁－26岁，后在香港等地将年龄扩展到45岁。“希瑞适在欧盟及香港获批的适用年龄均为9岁以上的女性。”一位GSK的相关负责人表示，将会和中国药监机构密切沟通，探讨如何基于国外现行适应年龄及适应症来进一步更新说明书。

除了在适用对象的竞争之外，九价疫苗何时进入中国市场对现有市场格局或许会有不小的影响。

默沙东公司全球副总裁李正卿此前对媒体表示，九价疫苗引入中国已经被纳入公司计划，但现在尚未进入到临床试验和报批阶段。

疫苗具有特殊性，需要复杂的注册审批过程。“根据免疫学原理，九价疫苗可以根据四价疫苗的使用情况桥接进入，不必完全重新审批一次。”魏丽惠分析，不过，按照国际惯例至少要在四价疫苗使用两三年之后才会考虑桥接。

国产疫苗或有价格优势

国内HPV疫苗的研发已然成为一大热点。

仅从审批进度来看，国产九价疫苗已经领先于默沙东。厦门大学公共卫生学院教授张军告诉《财经》记者，国产二价疫苗11月底已经提交上市审批申请。

11月13日，国家食药监总局（CFDA）官网公布，厦门大学、厦门万泰沧海生物技术有限公司和北京万泰生物药业股份有限公司共同研制的九价宫颈癌疫苗的临床实验申请通过审批，成为中国首个通过临床实验申请的九价疫苗。

影响国产疫苗上市时间的一道重要关卡是临床试验终点指标的选择。

目前，九价疫苗具体的临床批件还没有下来，尚不明确要求什么样的临床试验终点。“我们肯定希望将预防病毒的持续感染作为疫苗有效性的终点指标。”一名接近厦门万泰沧海的行业人士告诉《财经》记者。

宫颈癌发生需要长时间持续性的高危HPV感染，期间宫颈组织会有一个内瘤样病变（CIN）的过程，这个CIN分为3期，最终结果才是宫颈癌。欧洲药监局和WHO选择的是“抑制HPV持续感染”为临床试验终点。而CFDA采用宫颈上皮癌前病变（CIN）2级及以上作为临床试验终点指标，一般来说，从HPV感染到宫颈癌发生，平均需要8年-10年的时间。

在CFDA对《十二届全国人大四次会议第3403号建议的答复（关于加快HPV疫苗内地上市进程的建议）》中阐述了坚持该立场的原因：HPV疫苗是首次申请在我国上市的新疫苗，由于HPV病毒感染的DNA检测和疫苗免疫原性检测的复杂性和缺乏国际公认的标准，故采用与疫苗原产国一致的标准对HPV疫苗进行审核。

而WHO相关负责人对《财经》记者分析，从HPV感染到癌前病变需要很长时间，导致临床试验耗时长，因此，WHO鼓励监管机构采用较早的临床试验终点——抑制HPV持续感染。

早在2011年，中国国务院常务会议通过的《疫苗供应体系建设规划》，将宫颈癌疫苗列为鼓励重点研发的六大类疫苗之一。6年后，已申报至CFDA药品审评中心的HPV疫苗企业有10家。

已申报的HPV疫苗，研发型别包括二价、三价、四价、六价、九价，相同价数疫苗的型别也不尽相同，且不同申请人所采用的表达体系、目的基因、纯化工艺、佐剂类型等方面均存在差异。据2016年9月CFDA消息，5家国内企业已经在进行疫苗的临床试验。

相比国外已上市疫苗，中国HPV疫苗研发更加多样化。

美国的佳达修采用的酿酒酵母表达系统、英国的希瑞适采用的昆虫细胞表达系统，而厦门万泰的疫苗是以大肠杆菌为表达系统、直接针对高危的HPV16/18型病毒的两价疫苗。张军称，“相对来说成本更低。”

宫颈癌疫苗是二类疫苗，目前仍未被列入免疫计划，这意味着患者需要自费接种。希瑞适在四川的中标价为580元/支，完成3次接种需要1740元。四价佳达修价格为952元/支，共需2856元。

“国产宫颈癌疫苗上市之后，在价格方面会有一定的优势。”张军介绍。

目前，全球有58个国家将宫颈癌疫苗接种纳入国家补贴，也有相当多的国家将它纳入青少年免疫计划。而HPV疫苗在日本曾经由政府推荐接种过，但由于接到严重的副作用报告而被取消推荐改为自愿接种。

“除了价格，宫颈癌疫苗是否列入中国的免疫计划还有很多具体问题要考量，比如父母是否接受、疫苗安全性问题等。”魏丽惠对《财经》记者说。

（本文首刊于2017年11月27日出版的《财经》杂志）