慢性乙型肝炎抗病毒治疗药物临床试验技术指导原则

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为指导和规范慢性乙型肝炎抗病毒治疗药物临床试验，国家食品药品监督管理总局组织制定了《慢性乙型肝炎抗病毒治疗药物临床试验技术指导原则》，现予发布。

特此通告。

附件：慢性乙型肝炎抗病毒治疗药物临床试验技术指导原则

一、概述

慢性乙型肝炎是我国最常见的慢性传染性疾病之一，发病率较高、具有传染性、预后差、治愈困难，其长期并发症包括肝硬化、肝功能衰竭和肝细胞癌等，已成为一个重要的公共卫生问题。根据我国2015年新版《慢性乙型肝炎防治指南》，慢性乙肝临床治疗目标为：最大限度地长期抑制乙型肝炎病毒（HBV）复制，减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、肝细胞癌（HCC）及其并发症的发生，从而改善患者的生活质量和延长存活时间。这也是慢性乙型肝炎抗病毒治疗药物新药研发的目标。作为新药，同时还应具备安全性及依从性良好、耐药屏障高、疗效持久、停药后疾病不复发等特点。目前认为有效的抗乙肝病毒治疗是控制慢性乙型肝炎及其进展阶段的一项重要干预措施，但目前可获得的治疗达到临床治愈或临床理想的治疗终点尚有困难，存在未被满足的临床需求。

慢性乙型肝炎抗病毒治疗药物临床试验的目的就是在评价新药的抗病毒疗效基础上，观察其延缓慢性乙型肝炎疾病进展的有效性及安全性，并判断药物治疗对疾病转归和结局（如减少肝硬化、肝功能失代偿、肝细胞癌以及因HBV相关性肝病死亡）的影响。由于上市前临床试验的周期、受试人群范围和数量存在局限性，在临床试验中以疾病的转归和结局作为主要研究终点难以实现。因此应根据慢性乙型肝炎的临床治疗学原则和新药的机制选择与理想的主要终点最相关的疗效指标作为临床试验的主要评价指标，并确定足够长的试验疗程，才能对新药的疗效和安全性做出客观的评价。同时，由于现有治疗慢性乙型肝炎药物的长期疗效存在一定的局限性和不足，新机制、新靶点药物的临床研究方法也需要进一步探讨，包括研究人群、应答指标、疗程、研究主要终点、治疗终点、巩固治疗时间、停药后随访、治疗中的耐药监测和联合治疗的方案等。因此在新药临床试验设计时应对这些问题重点加以考虑。

本指导原则对新药临床试验的设计及需要重点关注的问题进行了讨论，旨在为治疗慢性乙型肝炎新药临床试验的设计、实施和评价提供一般性的技术指导。对本指导原则的理解首先要基于临床试验的一般要求，包括相关法规的规定和《药物临床试验质量管理规范》以及业已发布的其他相关临床试验技术指导原则。本指导原则属于建议性的，不作为新药上市注册的强制性要求。随着医学科学和医疗实践的发展，疾病诊断、治疗的手段会不断改进，药物临床试验的设计评价方法也会随之更新。因而，本指导原则的观点为阶段性的，如果随着医学科学的发展出现了更加科学合理和公认的方法，也可以采用，但需要提供相关依据。

本指导原则主要适用于国内外均未上市的慢性乙型肝炎抗病毒创新性药物，不适用于乙型肝炎的辅助治疗用药和预防用药。

二、临床试验的重点考虑

慢性乙型肝炎发展为肝硬化、肝衰竭、肝细胞癌乃至死亡通常是一个长期缓慢的过程，这使得该类药物注册临床试验存在诸多困难。例如：疗程和观察周期、受试人群范围和数量存在局限性，难以使用延长生命这一理想评价标准作为终点。同时抗病毒治疗并不适用于所有感染HBV的人群，且多需要长期进行，因此在治疗慢性乙型肝炎药物临床试验中需要重点考虑试验目标人群的选择、主要疗效指标的确定及临床试验的疗程这些基本问题。

（一）受试者

新药在临床试验中，根据所申报的适应症，应该对临床治疗目标人群进行明确定义，并以此清晰限定受试人群的选择条件，以保证受试人群尽可能接近目标人群。慢性乙型肝炎抗病毒治疗药物临床试验中，其疾病定义、诊断标准应符合当前学术界共识，治疗目标可参照当前临床治疗指南的设定。治疗目标进行的调整应符合科学性原则，有充分理论和临床依据。

具体制定受试者选择标准时，建议综合考虑病毒学、血清学、生化学和组织学等因素，受试者一般应符合当前临床治疗指南推荐的抗HBV治疗指征，提出新的目标治疗人群或者入选标准应有充分理由和科学依据（例如：以HBsAg消失为主要治疗目标的临床试验，可以考虑纳入接受核苷（酸）类似物（NA）巩固治疗的患者，这些患者ALT水平正常或仅轻度升高，HBV DNA水平低或无法检测到。）。在III期疗效确证性试验中，建议依据肝组织学的活动性评分（HAI评分炎症评分）确定部分入选人群。也可以选择其他非侵入性的方法进行肝纤维化评估，但应提供方法学验证资料。做基线评价时，应当考虑到HBV感染过程的波动性，包括6个月期间连续测定ALT、HBV DNA、HBsAg和HBeAg/抗HBe所得到的数据。

由于慢性乙型肝炎的病毒学和临床表现多种多样，应当根据病毒因素以及疾病分期设计临床试验，一方面对患者进行正确的疾病分期和归类，以利于对临床试验结果的评价；另一方面还需考虑不同基因型和病毒变异等病毒学因素对目标人群治疗应答和疾病进展的影响。对于临床试验中纳入的患者，应当对疾病分期、类型（HBeAg阳性和HBeAg阴性）、病程、活动度以及并发症方面进行充分说明。基线数据应当包括病毒学、血清学、生化学和组织学参数。建议尽量借助于完善的组织学评分系统记录疾病的严重程度，包括坏死炎症活动度的评分和纤维化的分期/程度。然而，应权衡评价更多组织学数据的潜在益处，与多次肝脏组织活检中可引起的小概率风险。做基线评价时，还应考虑到HBV感染过程的波动性，必要时进行病毒基因型的分析。通常认为，HBeAg阴性慢性乙型肝炎是一种需要单独进行分析、有别于HBeAg阳性慢性乙型肝炎的独特疾病类型，在临床试验设计中需分别加以考虑。对耐药的慢性乙型肝炎患者，应说明其以往抗病毒治疗情况、病毒变异情况以及HBV DNA水平。此外需要考虑宿主因素对于新机制药物的应答或安全性影响的评估。

在完成肝功能代偿期初治慢性乙型肝炎患者的临床研究后，在有证据可以预测新药可能在肝功能失代偿患者、免疫功能抑制患者、肝移植患者以及与其他肝炎病毒或HIV合并感染人群中的安全有效性后，才可进行下列适应症人群的临床试验。此时应根据其不同的疾病特点和研究目的确定适宜的入选标准。

- 免疫抑制患者

- 肝功能失代偿的慢性乙型肝炎患者

- 原位肝移植（OLT）患者

- 合并感染患者（HIV、HCV和HDV）

- 核苷类似物和干扰素经治患者和核苷类似物耐药患者

当已在成人中合理地明确了安全性并可获得疗效数据时，方可以开展在儿童患者中的临床试验。

（二）终点指标

目前在治疗慢性乙型肝炎药物临床试验中所用的终点指标包括：病毒学、血清学、组织学、生化学，以及综合评估的联合应答指标/临床结局。