[转移贴]新型抗病毒药物设计思路

viruskiller

原贴由 bio8848发表于 2010-5-25 10:53

据 Biochemistry 2001年10、11、12月刊报道：以腺病毒蛋白激酶为靶点开发出新型抗病毒药物

美国Energy’s Brookhaven国家实验室在对腺病毒的蛋白激酶的三项研究中发现了阻断人类腺病毒感染的新方法，这些研究结果发表在2001年10、 11、12月出版的 Biochemistry ，它将用于设计和开发新型抗病毒蛋白酶抑制剂。

腺病毒会导致许多急性感染，包括呼吸道感染和胃肠道感染，还有结膜炎。对于免疫功能低下的患者，如受人免疫缺陷病毒（HIV）感染者，一次稍微的腺病毒感染都会使其致命。这项研究的首席科学家Walter Mangel说，他们开发的抗病毒新药不仅仅作用于腺病毒，而且对于那些利用和腺病毒相同蛋白激酶的病源微生物同样有效，如最为普遍的传播疾病致病菌―― 衣原体和导致鼠疫的鼠疫耶尔森菌。

腺病毒在感染人体的时候，产生一种称为蛋白激酶的酶，它能降解其它的蛋白质。病毒利用这种酶合成新的病毒颗粒，Mangel 把这个过程比做是围绕一个内部支架来建造一座大教堂，一旦这个教堂建好以后，就得移走这个支架。Mangel说，这是一个非常简单的过程，腺病毒先围绕着一个支架蛋白进行病毒颗粒的组装，当病毒颗粒组装完成后，这种蛋白激酶被激活，它将支架蛋白降解使得病毒颗粒获得感染性。

最近Brookhaven实验室发现，病毒最先合成无活性的蛋白激酶，只有当无活性的蛋白激酶和DNA结合后，蛋白激酶的活性才会被部分地被激活。 Mangel说，这种蛋白激酶的DNA激活方式在以前从未发现过。部分激活的蛋白激酶水解出一个辅助因子，这个辅助因子和蛋白激酶结合，从而蛋白酶活性才被完全激活。由酶和辅助因子构成的复合物具有完全的蛋白激酶活性，它沿着病毒DNA移动，降解支架蛋白。

Mangel指出，药物和这种蛋白激酶的活性中心（降解蛋白的活性位点）、辅助因子结合位点或者DNA结合位点结合，可能抑制该酶的作用，因而可作为抗病毒的有效药物。

为了设计和这些位点结合并阻断这些位点的药物，研究人员首先要知道这种蛋白激酶的分子结构。Brookhaven实验室的博士后William McGrath在这之前已利用Brookhaven’s National Synchrotron Light Source (NSLS).的X－射线确定了该酶的活性中心，该酶的三位空间结构也由X－射线衍射图谱确定了。最近，Stony Brook大学的研究生Mary Lynn Baniecki已经确定了辅助因子结合位点，即辅助因子结合及激活蛋白激酶的位点。而DNA结合位点在两位科学家的合作下也随即被确定。

基于上述发现，Mangel提出一种新型的抗病毒方法，也就是用三种不同的药物分别作用于这种蛋白激酶的三个不同位点――活性中心、辅助因子结合位点和 DNA结合位点。这种“三叉式”抗病毒方法很有可能解决抗病毒治疗中最为头疼的问题――病毒自发的耐药突变。 Mangel解释到，由于这三个位点是相互依靠的，一个位点产生耐药突变将引起其它两个位点生理功能的改变，因此难以产生耐药性。

Mangel认为，腺病毒蛋白激酶可以用来验证这种 “三叉式”抗病毒的有效性。目前，Mangel的研究小组已经开发出两种新药，一种能可逆的和蛋白激酶活性中心结合，另一种则不可逆的和蛋白激酶活性中心结合，这些药物很快被美国卫生研究院（NIH）将作为抗病毒药物进行研究。

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anliwei1988 发表于 2010-8-20 09:47 ：个人觉得和何大一先生的“鸡尾酒疗法”相同