从短暂感染到慢性疾病

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一些感染能给免疫系统留下“疤痕”？

当致病微生物被清除，宿主的结构和功能恢复正常时，感染就结束了——除非感染给脏器留下了“疤痕”。最近da Fonseca等人的一项研究认为，一些已清除的感染会留下另一种“疤痕”——持续性的免疫失调。Da Fonseca等人认为，这种已清除的感染造成的“免疫疤痕”可能是多种慢性疾病的元凶。

几十年来，慢性疾病的病因始终不明确，直到研究者们确定胃和十二指肠溃疡是由幽门螺杆菌感染造成。这一发现也为da Fonseca等人的理论奠定了基础。然而，科学家们努力寻找肠炎、风湿性关节炎、结节病和其他炎性或自身免疫疾病的致病细菌，却一无所获。Da Fonseca等人认为已经被清除掉的感染会削弱免疫系统的平衡，埋下了慢性疾病的种子。他们在实验中发现，清除了由假结核耶尔森菌引起的胃肠道感染的小鼠在三周内开始出现肠道持续性肿大、淋巴管漏水，及肠系膜淋巴腺发炎。这些症状持续了42周，等同于人类的28年。小鼠肠系膜淋巴腺体中的树突状细胞（一种免疫响应引导细胞）缺失，却出现在肠系膜脂肪组织中。脂肪组织也会像肥胖个体体内内脏脂肪组织那样，募集其它种类的免疫细胞，产生肿瘤坏死因子、白介素-1等炎性因子。在肥胖人群中，内脏脂肪组织产生的炎症对远端组织有损伤。Da Fonseca等人实验中导致免疫失调的机制就与此类似：清除了假结核耶尔森菌感染的小鼠对食物中的一种新的蛋白质发生了免疫响应，却没有形成耐受。这种情况下，免疫系统和肠胃微生物群之间的精细平衡被打破，一次早已康复的感染却诱发了以肠系膜淋巴管、淋巴腺体和脂肪组织结构功能失调为标志的慢性疾病。

早期研究就发现，感染痊愈后会引起长期的免疫失调和慢性疾病。Da Fonseca等人的研究进一步证实了这个结论。感染的小鼠虽然清除了病毒感染，但由于自然杀伤T淋巴细胞的持续激活，诱导巨噬细胞释放白介素-13，最终却患上了类似哮喘的疾病。

对于da Fonseca等人的研究，还有另一种解读：假结核耶尔森菌感染清除之后的一系列症状也可能是特殊情况下引起的病原性。医学生物学家们过去把病原性看成是一些细菌固有的、特有的引起疾病的能力。然而，现在人们意识到，一些非致病细菌在宿主免疫缺乏或感染其它脏器，并通过质粒感染获得毒力或突然缺乏其它微生物的竞争时，就能够造成疾病。

Da Fonseca等人的实验中发现，肠系膜淋巴腺体持续性、化脓性感染是由乳酸杆菌等细菌引起的。乳酸杆菌通常对人有益，也就是益生菌。当使用抗生素后，da Fonseca等人观察到的持续性免疫失调就消失了。无菌小鼠在清除假结核耶尔森菌后也不会出现免疫失调。由于通过给抗生素治疗后的小鼠喂养无菌食品，又会出现一些免疫失调，所以da Fonseca等人并不认为免疫失调是由慢性乳酸杆菌感染引起的。然而，在未经抗生素治疗的小鼠体内，乳酸杆菌仍有可能产生引起免疫失调的微生物产物。即使中性粒白细胞——体内最强大的杀菌细胞——不断渗入，也无法从淋巴结中清除乳酸杆菌。这提示，乳酸杆菌可能具有某种免疫逃避、或抑制、或抵抗的能力。因此，da Fonseca等人观察到的持续性免疫失调可能提示，一种已知的病原导致的急性感染，可能会让另一种通常无害的微生物引起慢性疾病。

综上，da Fonseca等人的研究有两种解释：1，急性感染清除后，直接为免疫系统留下“免疫疤痕”；2，急性感染清除后，一种原本无害的微生物获得毒力，引起疾病。无论是哪种解释，da Fonseca等人的研究都为寻找引起慢性炎症和慢性免疫疾病的致病微生物提供了新的思路。

原文检索：

Carl Nathan. (2015) From transient infection to chronic disease. Science, 350 (6227): 161.