乙型肝炎治疗的现有药物、RNA干扰药物和新型DAA的突破性...

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　Fabien Zoulim，法国里昂大学、里昂国民医疗中心肝病科、里昂癌症研究中心教授。在本届AASLD年会上，Fabien Zoulim教授主持了乙型肝炎新药研究的平行会议，并于会议期间就乙型肝炎的相关话题，包括现有药物、RNA干扰药物、新型直接抗病毒药物的临床研究或临床前实验和免疫耐受期患者是否应接受抗病毒治疗问题，以及其所在团队正开展的研究，接受了《国际肝病》的专访。

现有药物的临床研究仍是大会的一大亮点

　　今年的AASLD会议有很多非常有趣的研究和报告。其中一些是针对目前可获得药物进行的临床研究。例如，有研究探讨了核苷（酸）类似物长期治疗对肝细胞癌（HCC）发生发展的影响，也有研究发现长期应用核苷（酸）类似物可降低HCC的发生风险，这对中国、东南亚等乙型肝炎的高发地区而言尤为重要。

　　在阻断HBV母婴传播方面，也有一些很好的临床研究。例如，一项研究发现，替诺福韦酯加上经典的免疫预防（乙型肝炎疫苗和免疫球蛋白），即给予乙型肝炎孕妇替诺福韦酯治疗和婴儿乙型肝炎免疫球蛋白注射，可提高母婴传播阻断的有效性。这是一个强有力的证据，支持对孕妇进行筛选，并启用替诺福韦酯对高病毒载量的母亲进行抗病毒治疗，以最大程度地预防新生儿感染HBV。

HBV领域发展迅速，RNA干扰药物前景光明

　　除了前文提到的临床研究以外，随着新的治疗理念的发展，在HBV领域也有很多令人兴奋的进展。目前主要还处在临床前阶段，但是在未来的数月内，这些新的概念将进入临床研究。其中之一就是靶向HBV的RNA 干扰（RNAi）药物。大会公布的两项令人印象深刻的研究显示，在不同的宿主（黑猩猩和小鼠）中靶向HBV的RNAi可在减少HBV DNA复制的同时，降低血清HBsAg水平。部分这类研究还显示了相当持久的效果（3或4周），所以可以想像距离临床研究给予患者RNAi治疗还有多远。

病毒外壳蛋白抑制剂具有非常强的抗病毒作用

　　除了RNAi以外，还有一些有关新型直接抗病毒药物的报告也非常精彩，以代表了一类非常有前景的治疗措施的病毒外壳蛋白抑制剂为主。病毒外壳蛋白抑制剂在实验模型（HBV感染的组织培养和小鼠模型）中显示出非常强的抗病毒作用。这种作用与核苷（酸）类似物、干扰素的作用方式不同，因此下一步可以开展病毒外壳蛋白抑制剂联合应用核苷（酸）类似物或干扰素的前瞻性研究。目前已有首个ⅠB期的研究证实病毒外壳蛋白抑制剂具有良好的安全性，且可以诱导病毒抑制。这些研究为Ⅱ期及以后的研究奠定了基础。

　　此外，还有许多其他的潜在靶点正在进行临床前的实验。例如靶向cccDNA，尤其是CRISPR技术。

免疫耐受患者是否应接受抗病毒治疗？

　　对于免疫耐受的患者，是否启动抗病毒治疗是一个非常重要的问题，尤其是对于母婴传播率高的国家和地区。在儿童、青少年和成年的年轻患者中，存在大量的免疫耐受患者，其特征是高病毒载量、正常或低ALT水平，临床实践指南通常认为这类患者不符合治疗指征。然而，有研究证实在免疫耐受期，患者也会发生肝损害，只是用常规的检测手段（如肝脏活检和病理分析）无法检测。如果进行更多的分子研究，就会发现一些患者存在可能是肿瘤发生第一步的肝细胞遗传损伤（肝细胞克隆扩增）。

　　随着新药的不断研发，目前已经可以获得具有高耐药阈值和很好安全性的药物，所以在这样的大环境下，全球专家们对免疫耐受期患者是否应该启动抗病毒治疗的问题的讨论越来越激烈，各执己见。主流观点为：应该考虑给予高病毒载量、ALT水平正常的年轻患者治疗，从而抑制病毒，最终达到降低HCC发生风险的目的。

Fabien Zoulim团队正在开展的工作

　　采访最后，Fabien Zoulim向我们介绍了他所在团队的研究兴趣，并分享了正在进行的课题：

①在临床方面，Fabien Zoulim在法国里昂的团队非常关心临床方面的问题，例如随访患者、筛选早期患者、在上述免疫耐受患者中尽早启动治疗、减少炎症并减少并发症等。同时对核苷（酸）类似物联合新药（例如病毒外壳蛋白抑制剂，及siRNA）的临床应用和免疫干预（例如疫苗治疗）也非常感兴趣，因此正在做这些方面的临床研究。

②在临床前研究方面（实验室研究），主要集中在靶向cccDNA方面，团队在研究cccDNA的生物学特征和鉴定其靶点方面做了大量工作，主要包括其基因组及与之相关的染色质，并设计特异性的药物或方法来靶向cccDNA。

③在免疫方面，团队对HBV如何抑制已感染肝细胞的固有免疫的问题非常感兴趣，希望可以发现相关的特异性机制，进而可以靶向恢复固有免疫并提高治疗的成功率。



来源：国际肝病网