复旦大学王宾课题组在RSV疫苗研究取得新突破

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呼吸道合胞病毒（RSV）感染严重威胁着婴幼儿的生命健康，全球每年超过6400万儿童受感染，近20万儿童夭折，几乎所有婴儿在出生后24个月内均曾有过RSV感染。RSV也是青少年、老年人以及免疫缺陷人群呼吸道感染的主要病原。过去一直认为，RSV疫苗研制应该是一项不会太复杂的工作。遗憾的是，该疫苗的研制已有40多年的历程，历经灭活疫苗和重组疫苗,至今仍无安全有效的RSV疫苗问世。

上世纪60年代，RSV灭活疫苗临床试验项目遭遇灾难性的失败。此灭活RSV疫苗不仅不能产生保护效果，甚至会加重接种儿童病情，导致2名儿童死亡，80%接种者入院。其原因是灭活的RSV疫苗诱导产生了比较强烈的T细胞免疫反应从而导致肺部损伤（Vaccine Enhanced Disease, VED）。因此如何克服疫苗带来的肺部免疫风暴侵袭，是RSV疫苗研发的技术关键。

近日，在线发表在免疫学期刊 Journal of Immunology上的论文显示，来自复旦大学上海医学院教育部和卫生部医学分子病毒学重点实验室王宾领导的团队在RSV疫苗研究中取得的重大突破成果在线发表。该研究针对常规RSV疫苗存在的引发肺部病理性炎症反应及中和抗体效价低的缺点，发明了新型免疫耐受疫苗技术。采用抗原加免疫调节剂的方法，通过给小鼠注射RSV抗原G蛋白联合低剂量的环孢素A，诱导产生较高滴度的中和抗体，有效地保护动物不受RSV感染，更为重要的是通过提高特异性调节性T细胞数量和功能，彻底避免了RSV疫苗免疫后带来的肺部免疫风暴侵袭。免疫该新型疫苗后，可以在小鼠肺部及其肺门淋巴结中诱导生成一定数量的CCR4+调节性T细胞。在RSV病毒感染过程中，这群调节性T细胞通过趋化因子CCL17与CCL22作用，快速迁移进入肺部，并在肺部通过分泌抑炎因子IL-10抑制肺部免疫风暴造成的损伤等不良反应的发生。

该研究证明，新型免疫耐受疫苗技术可以在预防病毒感染的同时抑制过强T细胞引起的炎性病理反应，为今后解决此类技术难题提供了一个全新的解决方案。据项目负责人王宾教授介绍，RSV疫苗开发项目获得了国家十二五重大新药创制专项和863重大项目的支持，集结了国内从事新药开发企业以及中国食品药品检定院的优质资源合力攻关，正在向申报临床研究批件迈进。

免疫耐受疫苗技术的发现不仅为RSV疫苗的研发开拓了一条值得期待的希望之路，也为预防或治疗自身免疫性疾病、哮喘或过敏等疾病另辟出一条有价值的探索路径。

A Recombinant G Protein Plus Cyclosporine A-Based Respiratory Syncytial Virus Vaccine Elicits Humoral and Regulatory T Cell Responses against Infection without Vaccine-Enhanced Disease.
Abstract

Respiratory syncytial virus (RSV) infection can cause severe disease in the lower respiratory tract of infants and older people. Vaccination with a formalin-inactivated RSV vaccine (FI-RSV) and subsequent RSV infection has led to mild to severe pneumonia with two deaths among vaccinees. The vaccine-enhanced disease (VED) was recently demonstrated to be due to an elevated level of Th2 cell responses following loss of regulatory T (Treg) cells from the lungs. To induce high levels of neutralizing Abs and minimize pathogenic T cell responses, we developed a novel strategy of immunizing animals with a recombinant RSV G protein together with cyclosporine A. This novel vaccine induced not only a higher level of neutralizing Abs againstRSV infection, but, most importantly, also significantly higher levels of Treg cells that suppressed VED in the lung after RSV infection. The induced responses provided protection against RSV challenge with no sign of pneumonia or bronchitis. Treg cell production of IL-10 was one of the key factors to suppress VED. These finding indicate that G protein plus cyclosporine A could be a promising vaccine against RSV infection in children and older people.

王宾研究员。复旦大学特聘教授，博士生导师。1984－1989年在美国辛辛那提大学医学院获博士学位，1989－1992年美国Wistar研究所博士后，1992－1994年在美国宾夕法尼亚大学医学院任讲师 ，1995－1998年在美国宾夕法尼亚大学医学院任助理教授，2003－2010年为中国农业大学特聘教授，2010年底加入重点实验室。1992年以来在PNAS、Nature Medicine、Nature Biotechnology、JI、JV和JID等国际刊物上发表了100多篇SCI论文，并获得10项美国专利，获得8项中国发明专利，并申请了9项国家发明专利，6项国际PCT专利。完成一项中国发明专利成果国际转让和一项专利国内转让。